榜樣的力量是無窮的，是一面旗幟昭示著前進方向，在中國創新藥領域也應如此。事實上，被國內眾多Biotech公司奉為終身slogan的再生元，也是在“榜樣力量”的召喚下而誕生。
1988年，在康奈爾大學醫學院任教的Leonard Schleifer（倫納德·施萊弗爾，又稱“施哥”）博士，不顧其諾貝爾生理醫學獎獲得者導師Alfred Gilman（阿弗·吉爾曼）的苦口婆心，毅然決然選擇要離開實驗室，去追尋內心的夢想：創造一家像基因泰克那樣偉大的生物制藥公司。慶幸的是，Schleifer沒有選擇一個人戰斗，而是與哥倫比亞大學的醫學和免疫學雙博士學位獲得者、被諾貝爾生物醫學獎大師贈言“永遠不會被人遺忘”的“技術咖”George Yancopoulos（喬治·雅克波羅斯，又稱“雅哥”）攜手，共同按下了再生元波瀾起伏卻又蕩氣回腸的開始鍵。回顧再生元的發展史，如果沒有雅哥的加入，如今的再生元或許已經不是再生元。
起步：做擅長且正確的事
創立初期，對技術實力自恃很高的施哥和雅哥瞄準了至今仍缺乏高效藥物的阿爾茨海默癥（AD）、肌萎縮側索硬化癥（ALS）等退行性神經疾病。當然，兩位“大哥”最初也沒有令大家失望，雅哥一口氣開發了三款“神經生長因子”蛋白藥物，施哥也讓它們早早的轉化成了研發資金，在日本住友集團的轉讓交易中獲得了1000萬美元。加之，神經營養因子克隆文章的發表，又讓再生元聲名大噪，安進直接投入1500萬美元換得再生元約7%的可轉換優先股。1991年，再生元在納斯達克掛牌上市，募集了9160萬美元。隨后，公司的神經生長因子藥物也進入了臨床試驗階段，一切似乎都朝著預想的方向發展。正當再生元看似順風順水朝著施哥設想的“偉大生物制藥公司”前進時，再生元的臨床藥物卻因安全性和療效欠佳相繼暫停，隨之而來的就是公司裁員、股價下跌，與時下的Biotech如出一轍，仿佛墜入至暗時刻。1995年，受挫下的再生元請到了退任的默沙東CEO羅伊·瓦格洛斯（又稱“瓦叔”）出謀劃策。瓦叔從戰略層面重整了再生元的研發格局和市場格局，指出再生元的優勢和擅長的領域是對細胞信號傳導方面的研究，就不應該受限于神經系統疾病領域，而應進一步在科學的推動下加強對細胞受體的理解，打開進入其它相關領域的通道。阿爾茨海默癥是存在諸多不確定因素的領域，包括引爆Aβ藥物研究熱潮的“淀粉樣蛋白假說”也面臨著造假的質疑。而調整了研發格局和發展思路的再生元，終于開啟了再生元再生的內部創新、科學驅動的“正確道路”。
度普利尤單抗是全球首個且目前唯一的IL-4Rα單抗，盡管潛力尚未完全釋放，但并不妨礙其成為賽諾菲的“當家大哥”。2021年，度普利尤單抗銷量已經達到52.49億歐元，幾乎是賽諾菲TOP2暢銷藥物（疫苗）的2倍銷售額。阿利西尤單抗是全球第2款上市的PCSK9抗體藥物，相對于安進的依洛尤單抗僅落后3天時間。不過，阿利西尤單抗應是首個公開臨床結果的PCSK9藥物。對于當時運營收入只有3.8億美元的再生元而言，能夠與營收接近150億美元的安進在藥物發現和開發上達到并駕齊驅，也是難得的成績。此外，再生元在IL-1R、ANGPTL3、LEPR等多個靶點的藥物開發上也處于遙遙領先的地位。除轉化研究之外，再生元的靶點發現也沒有落后。醫藥魔方數據顯示，2016年至今，再生元已經在高甘油三酯血癥、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎等領域，挖掘了6個創新藥潛在靶點。毫無疑問，從產品和企業的發展路徑來看，跟隨者再生元并不是follow基因泰克的步伐。無論是靶點發現還是轉化研究都真正做到了科學驅動的內部創新，也讓再生元具備了鮮明的特色，難怪會成為國內Biotech的向往模樣。對于再生元而言，“跟隨”榜樣基因泰克也只是戰略上的決策。然而，在這一點上國內多數Biotech卻與再生元有著顯著的區別。國內Biotech更多的是戰術上的跟隨，也就有了me-too到fast follow的發展，從小分子到抗體藥物、從抗體藥物到火熱的ADC、mRNA和細胞療法，一次次讓我們見證了創造概念和編織故事的能力，本質上卻是走著復制照搬的me-too模式；在科學的外表下，嚴謹著開展的各項臨床前研究，看似科學實則是科學地“重復”實驗；標榜著源頭創新和靶點發現的Biotech們，到頭來輸出的研究成果多數還是fast follow。究其原因，或許與中國創新藥的發展階段和政策、環境等諸多因素相關。因此，Biotech出現各種各樣的聲音，包括研發失敗、合作退出本就是很正常的事情，也無須編織各種“皇帝的新衣”來掩蓋。實事求是的態度、治病救人的情懷，對于制藥產業界的從業者而言應是最基本的品德和最初的追求。集大成的VelociSuite平臺，打造新藥研發引擎
正所謂，福兮禍所伏、禍兮福所倚。再生元早期的挫折經歷雖然阻礙了追趕基因泰克的速度，但也造就了再生元成為新的創新藥領袖的契機。被贈言“永遠不會被人遺忘”的“技術咖”雅哥，也撿起了研究生階段的工作設想，嘗試探索開發全人源單克隆抗體的技術，再一次帶領再生元的創新團隊開始了技術和新藥開發的新征程Traps技術就成了再生元第一個公布的技術平臺，該技術將受體成分與抗體分子的恒定區融合，制成一類當時被再生元命名為“陷阱”的藥物，實際上就是我們今天所熟知的“融合蛋白”。不久，Trap技術產品開啟臨床征途。2000年12月，再生元啟動了首個基于Trap技術而開發的IL-1 Trap新藥列洛西普（Arcalyst）的I期研究，以評估在類風濕性關節炎患者中的安全性和耐受性。2001年11月，再生元啟動了VEGF Trap（ziv-阿柏西普）在實體瘤和非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和耐受性的I期研究；2002年10月，IL-4/13 Trap在患有輕度至中度哮喘的成人受試者中啟動了I期試驗；2004年3月，VEGF Trap（阿柏西普）又開啟了在眼科中的探索。再生元發展技術平臺的初衷是解決藥物發現過程中的限制和瓶頸，Traps技術產品這一次也沒有讓人失望。Traps技術作為其第一個技術平臺，先后至少為再生元貢獻了10多個產品管線，其中3款產品實現了上市（列洛西普、阿柏西普和ziv-阿柏西普）。VelociSuite是再生元的第2個技術平臺，也是再生元“集大成”的研發平臺，經過多次突破和發展形成了涵蓋抗體藥物開發全流程的通用技術，如靶點鑒定、動物模型、抗體制備、抗體篩選等。1999年，再生元首次提出技術平臺的概念（Technology Platform），不過當時也只是聚焦在Traps技術的幾款產品。2000年，再生元提出了3項技術概念Targeted Genomics?、High Throughput Functionomics?和Designer Protein Therapeutics?（含Traps技術）。Targeted Genomics是使用靶向基因組學方法來識別可能具有治療意義的特定基因，解決源頭創新局限。High Throughput Functionomics則是VelociGene的前身（2002年更名），主要是為了實現小鼠DNA的快速、自動化和大規模操作，突破對基因修飾的大小和復雜性限制，目的是驗證治療靶點和創建人類疾病動物模型，這是開發新藥過程中關鍵的第一步。通俗來講，就是創建動物模型（包括敲出、敲入基因以及確定基因表達部位等），驗證靶點與疾病的關系（生理功能）并開發抗體藥物。2004年，VelocImmune技術面世，只不過當時仍處于發展階段。VelocImmune源自雅哥作為研究生的工作，當時他也是第一個設想制造這種基因人源化小鼠的人。2005年，VelocImmune技術正式描述在再生元的技術平臺中，其主要利用VelociGene的小鼠平臺，開展完全人單克隆抗體藥物的開發。VelocImmune 有效且直接地從免疫小鼠中創建了大量候選抗體藥物，快速創建與治療靶點緊密結合的全人源抗體并避免含有非人源抗體（通常為鼠源）組件。2005年，VelociMouse開始與VelociGene同時出現。VelociMouse是一項可以直接從改良的胚胎干細胞中直接產生轉基因小鼠的技術，從而避免了繁殖多代小鼠。VelociMouse技術大大縮短了改造轉基因小鼠所需的時間，同時降低了成本并提高了精度。2008年，再生元對技術平臺進行了命名，VelociSuite開始亮相。彼時，再生元也開發了VelociMab平臺，用于快速生成Trap和VelocImmune人單克隆抗體表達的細胞系，并實現對治療性抗體進行高通量篩選，再一次創紀錄的縮短了新藥發現時間。再生元也將VelociMab和此前開發的VelocImmune、VelociGene和VelociMouse共同劃歸到VelociSuite。2013年，再生元步入雙特異性抗體領域，通過優化VelociSuite平臺，再生元開發了首個腫瘤領域的CD20xCD3雙特異抗體REGN1979，并在2014年開啟了臨床研究。REGN1979的機制是通過靶向腫瘤抗原CD20和T細胞的CD3受體，將T細胞拉近到腫瘤細胞來實現T細胞的溶瘤特性。2018年，再生元正式命名Veloci-Bi的雙特異性抗體技術平臺。Veloci-Bi允許生成類似于天然抗體的全長雙特異性抗體，這些抗體可以通過標準抗體制造技術制造，并且可能具有良好的抗體樣藥代動力學特性。此外，在雙特異性抗體抗體領域，再生元還開發了被稱為VelociNator?機制的技術平臺，主要是基于癌細胞上的蛋白質特異性結合并誘導其內化。在這種機制上，不僅可以開發雙特異性抗體藥物，也可以進一步轉化為雙特異性抗體偶聯藥物，如METxMET雙特異性抗體REGN5093以及METxMET雙特異性抗體偶聯藥物REGN5093-M114。最后，再生元利用Veloci-Bi和VelociNator先后又開發了REGN4018（MUC16xCD3）、REGN5458/REGN5459(BCMAxCD3)、REGN5678（PSMAxCD28）等10余款臨床雙特異性抗體藥物和雙特異性抗體偶聯藥物。VelociT是再生元2019年開發一種技術平臺, 主要開發針對腫瘤和病毒抗原的完全人治療性T細胞受體 (TCR)療法。VelociT小鼠也是使用VelociGene技術來打造，通過是將編碼TCRa和TCRb可變序列、CD4和CD8輔助受體、β2m以及I 類和-II類主要組織相容性復合物的基因人源化。因此，VelociT小鼠可以產生完全人源的TCR，為不同疾病中的T細胞功能提供定制建模，并為發現基于TCR的獨特療法提供了技術支撐。VelociHum小鼠是再生元最近開發的一種新型技術平臺，2020年首次收錄在年報中。VelociHum小鼠可用于重建人體免疫系統，用于準確測試針對人體免疫細胞的療法和人體腫瘤模型。通過基因人源化，VelociHum 小鼠可以在體內更好地發育人體免疫細胞。同時，該技術還允許植入其他市售小鼠無法實現的患者原發性腫瘤移植。可以說，VelociGene和VelociMouse平臺為再生元解決了創新藥物的源頭限制，VelocImmune、VelociMab、Veloci-Bi/VelociNator、VelociT和VelociHum解決了藥物篩選和藥物形式的局限。當然，再生元除了自建技術平臺之外，也在展開技術領域的積極合作。2022年4月，再生元就工程重組腺相關病毒載體 (vgAAVs) 技術與ViGeneron達成戰略合作和選擇協議，用于開發治療遺傳性視網膜疾病 (IRD)的創新療法。科學救企，平臺壯企。隨著再生元技術平臺的成熟，內部創新研究得以迅速轉化為產品。目前，再生元上市產品已經達到了9款，還有30多個產品處于臨床研究；同時，再生元內部自主發現了10多個新遺傳靶點。再生元真的是活出了令Biotech羨慕的模樣，新產品源源不斷，創新迭代從不停歇。一方面，通過內部科學驅動的創新發現，再生元能夠不斷挖掘和發現疾病新靶點，借助VelociSuite平臺解決藥物形式的外在局限，成為再生元產品管線不斷壯大的源泉。另一方面，借助轉化研究中的新成果，快速驗證臨床價值并開發疾病模型，也讓再生元走出了新藥開發的新速度。創新和技術平臺的相得益彰，讓再生元成為大家的“心中模樣”。創新更是貫穿再生元發展的核心，而技術平臺的則是為了突破藥物發現過程中的限制和瓶頸，本質上也是創新的結果。中國的Biotech如今面臨的最大問題似乎是如何活下去，而這個問題曾經也是再生元的困境。榜樣的力量總是無窮的，瞄準藥物的戰術follow只能讓我們成為跟隨者，而要成為中國創新藥的領袖、中國版“再生元”，最基本的要求是要具備獨立的、真正意義的創新能力，從源頭解決和探索滿足真正臨床需求的創新藥發展路徑。同時，更應具備雅哥和施哥那般堅定的意志，不畏艱難、不懼挫折。1. 再生元歷年10-K年度報告（1996~2021）2. Fiona Yu專欄｜在埃博拉中先拔頭籌的再生元，能否在新冠中再下一城？
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