近日，國際頂尖醫(yī)學(xué)雜志《Nature
Medicine》發(fā)表了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（ARROW, NCT03037385）的更新數(shù)據(jù)，引起了業(yè)內(nèi)對“泛瘤種”治療的關(guān)注。該臨床試驗(yàn)藥物為基石藥業(yè)的一款已上市產(chǎn)品——普吉華?(普拉替尼，Pralsetinib)，這是國內(nèi)首個(gè)且唯一獲批準(zhǔn)上市的一款高選擇性RET抑制劑。此次公布的數(shù)據(jù)證明了普拉替尼在RET融合陽性的多種實(shí)體腫瘤中具有良好的治療效果，為普拉替尼應(yīng)用于泛瘤種提供了初步數(shù)據(jù)支持。
ARROW是一項(xiàng)全球I/II期臨床研究，旨在評估普拉替尼在RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、RET突變型甲狀腺髓樣癌(MTC)和其他RET融合的晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。基于此項(xiàng)研究之前公布的數(shù)據(jù)，普拉替尼在中國大陸已先后獲批兩大適應(yīng)癥：1）既往接受過含鉑化療的RET融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC；2）晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變型MTC和RET融合陽性甲狀腺癌(TC)。此次期刊發(fā)表公布了普拉替尼在早先納入的各種RET融合陽性腫瘤患者中的療效和安全性數(shù)據(jù)，共計(jì)29例患者，12種不同腫瘤類型，不包括上述獲批適應(yīng)癥類型。在這29例患者中，有23例患者被最終納入療效分析的患者數(shù)據(jù)。其中女性患者14例(61%)，轉(zhuǎn)移性患者20例(87%)，且均在基線時(shí)接受過既往治療。癌癥類型包括：胰腺癌(4)、膽管癌(3)、神經(jīng)內(nèi)分泌癌(3)、肉瘤(3）、結(jié)直腸癌(2)、小細(xì)胞肺癌(2)，汗腺癌、唾液腺導(dǎo)管癌、胃癌、卵巢癌各1例等。結(jié)果顯示，研究主要終點(diǎn)的總緩解率(ORR) 達(dá)57%(Cl 95% , 35~77)，其中完全緩解(CR) 3例(13%)，部分緩解(PR)
10例(43%)。在中位隨訪時(shí)間26.7個(gè)月時(shí)，患者臨床獲益率(CBR)達(dá)70%，疾病控制率(DCR)達(dá)83%，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為11.7個(gè)月。在獲得CR或PR的13例患者中，9例的DOR ≥6個(gè)月，2例的緩解持續(xù)時(shí)間 ≥24個(gè)月。
根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行基線后腫瘤評估，91%的患者靶病灶縮小；1例患者出現(xiàn)新發(fā)病部位進(jìn)展，未接受基線后的靶病變評估（未展示在下圖a中）。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，31%(4/13)的患者仍處于緩解狀態(tài)，首次緩解的中位時(shí)間為1.9個(gè)月(1.7~3.6)。
療效可評價(jià)人群的個(gè)體腫瘤反應(yīng)和治療持續(xù)時(shí)間瀑布圖&泳道圖
這一結(jié)果令人倍受鼓舞，這些患者所患疾病在標(biāo)準(zhǔn)治療中的緩解率通常不足30%，因此人們對能夠改善臨床獲益的更好的治療方法需求非常高。在安全性方面，此批患者的表現(xiàn)與之前在RET融合陽性NSCLC以及甲狀腺癌患者中報(bào)告的結(jié)果一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。最常見的不良事件為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)與天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，中性粒細(xì)胞減少以及貧血。這是普拉替尼首個(gè)在除已獲批適應(yīng)癥的晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽性實(shí)體瘤患者中的潛在泛瘤種注冊研究，不論腫瘤類型如何，普拉替尼均顯示出穩(wěn)健且持久的抗腫瘤活性。這不僅再次驗(yàn)證了RET作為靶向基因組進(jìn)行腫瘤精準(zhǔn)治療的潛力，也預(yù)示了普拉替尼在泛瘤種治療中的希望。RET基因，屬于腫瘤罕見驅(qū)動基因，在多個(gè)瘤種中都有發(fā)現(xiàn)RET基因改變。在細(xì)胞生長過程中，RET基因發(fā)生點(diǎn)突變和融合突變會使RET基因逃脫配體調(diào)控，自我磷酸化強(qiáng)化、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能增強(qiáng)，促使激酶的活化以及原癌基因的轉(zhuǎn)化，最終誘發(fā)腫瘤。RET基因變體誘發(fā)腫瘤示意圖
目前，在NSCLC、MTC、乳頭狀甲狀腺癌、胸膜間皮瘤、結(jié)直腸癌及胰腺癌等多種腫瘤中，均觀察到了不同程度的RET基因變異現(xiàn)象。因此，針對RET基因變異的治療有望成為一種不限癌種的治療方式。在過去的15年中，靶向治療在RET變異實(shí)體瘤中的應(yīng)用大幅增加，已獲批多款多激酶抑制劑（MKI），如凡德他尼（Vandetanib）、卡博替尼（Carbozantinib）、舒尼替尼（Sunitinib）。但上述藥物整體對于RET基因融合/突變的靶向性并不強(qiáng)，有效性相對較差。同時(shí)MKI對酪氨酸激酶的非選擇性抑制會產(chǎn)生脫靶毒性，RET變異實(shí)體瘤患者需要療效更佳、安全性更好的治療方案。2020年開始，國際上對選擇性RET抑制劑的開發(fā)有了質(zhì)的突破，2款新藥相繼獲批上市，其中基石藥業(yè)的高選擇性RET抑制劑普拉替尼率先進(jìn)入國內(nèi)市場，改變了國內(nèi)尚無精準(zhǔn)靶向RET抑制劑的格局。目前該藥已有兩大適應(yīng)癥在不同國家和地區(qū)陸續(xù)獲批。- 2020年9月4日，FDA批準(zhǔn)普拉替尼用于治療晚期RET融合陽性NSCLC成人患者；
- 2021年3月24日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)普拉替尼用于二線治療RET基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者；
- 2022年2月，中國臺灣食品藥物管理署（TFDA）受理其用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽性NSCLC、RET突變MTC及 RET融合陽性TC患者的NDA；
- 2022年3月11日，NMPA批準(zhǔn)普拉替尼用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變型MTC及RET融合陽性TC患者；
- 2022年7月15日，中國香港批準(zhǔn)普拉替尼用于治療RET基因融合陽性的NSCLC成人患者。
這款藥物在上市第一天就在近百家醫(yī)院使200多例患者獲益，上市后一個(gè)月內(nèi)便已覆蓋約70個(gè)城市的80家DTP藥房。同時(shí)基石藥業(yè)2021年財(cái)報(bào)顯示，普拉替尼的銷售額實(shí)現(xiàn)快速增長，在上市后的前八個(gè)月內(nèi)便與泰吉華?（阿伐替尼）合計(jì)創(chuàng)下人民幣1.628億元的凈銷售額。不僅如此，該產(chǎn)品已納入超60個(gè)主要省市的商業(yè)保險(xiǎn)中，包括北京京惠保、成都惠蓉保、蘇州蘇惠保、海南樂城、珠海大愛無疆等，進(jìn)一步提升產(chǎn)品在患者端的可及性。此次新公布的ARROW研究23例RET融合陽性實(shí)體瘤患者臨床數(shù)據(jù)，讓我們對普拉替尼在泛癌種治療中的潛力信心倍增。據(jù)預(yù)計(jì)，在2025年，中國被新診斷出RET基因變異的患者將達(dá)7萬人。而普拉替尼作為一款可精準(zhǔn)靶向的選擇性RET抑制劑，未來市場不可限量。聲明：本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容！
