根據中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網，本周已有多款1類新藥在中國申報臨床并獲得受理。這些新藥均為首次在中國申報臨床，有CAR-T產品、選擇性PI3Kα抑制劑、泛PPAR激動劑、腫瘤疫苗、基因治療產品等不同類型的創新產品，研發公司有禮來（Eli Lilly and Company）、諾華（Novartis）、復宏漢霖、必貝特醫藥等公司。本文將節選部分備受關注的產品作介紹。LD013是藍盾藥業子公司開發的一款靶向間皮素（MSLN）的自體CAR-T細胞治療產品，擬用于治療復發難治性卵巢癌。根據藍盾藥業新聞稿介紹，開發實體瘤CAR-T產品的一個核心環節是開發識別腫瘤抗原的靶向抗體。MSLN是一種糖基磷脂酰肌醇錨定的膜糖蛋白，在包括卵巢癌的許多惡性腫瘤中高度表達，但在正常組織中表達高度受限，這使得MSLN成為開發卵巢癌CAR-T產品極具潛力的靶點。公開資料顯示，藍盾藥業依托自身全人源噬菌體抗體庫，開發出新一代全人源化抗MSLN抗體，該抗體特異性高，脫靶率低。隨后，研發團隊利用該抗體用于LD013 CAR-T的構建和制備。在研究者發起的臨床研究（IIT）中，這款細胞治療產品表現出良好的療效和安全性。研究還顯示，用藥后卵巢癌患者腫瘤顯著消退，且所有受試者均未觀察到2級以上的細胞因子風暴、神經毒性和CAR-T相關的輸液反應。8月12日，LD013自體T細胞注射液在中國申報臨床并獲得CDE受理。LOXO-783是一種可以穿透血腦屏障的高選擇性PI3Kα H1047R抑制劑。PI3K信號通路在調節細胞生長、運動、存活、代謝和血管生成過程中起著重要作用。在乳腺癌、結直腸癌和血液癌癥等人類癌癥中，幾乎都存在PI3K信號通路失調的現象。其中，癌基因PIK3CA（編碼PI3K催化亞單位α）的突變存在于約2%~5%的人類實體腫瘤中，該突變常發生在位于20號外顯子的H1047R突變位點。根據禮來公司公開資料，LOXO-783對PI3Kα H1047R具有極高的選擇性，而不抑制野生型PI3Kα、其它PI3K亞型或其它激酶。臨床前研究顯示，在多種雌激素受體（ER）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性、攜帶PI3Kα H1047R突變體的乳腺癌模型中，該產品可引起顯著的腫瘤消退。8月11日，LOXO-783在中國申報臨床并獲得CDE受理。XXB750注射液是諾華（Novartis）開發的一款1類新藥，于8月11日在中國申報臨床并獲得CDE受理。根據諾華公司官網資料，該公司正在海外開展一項1期臨床研究，以評估XXB750在射血分數降低的心力衰竭患者中的安全性和耐受性。心力衰竭由多種原因導致，是一種常見且不可治愈的嚴重慢性疾病。根據射血分數，心力衰竭大致可分為兩大類：射血分數降低型心力衰竭（HFrEF）和射血分數保留型心力衰竭（HFpEF）。射血分數降低意味患者心臟不能正常收縮，而射血分數保留則意味著心臟不能正常充血。公開信息顯示，CUD002是一款個體化樹突狀（DC）腫瘤疫苗在研產品，也是一款基于患者腫瘤新生抗原的mRNA編輯DC腫瘤疫苗產品。新抗原腫瘤疫苗是通過對腫瘤細胞進行DNA或RNA測序，尋找因腫瘤細胞發生基因突變而特異性表達的新抗原，隨后構建相應的腫瘤疫苗，輸回體內激活免疫細胞，并殺滅帶有上述抗原的腫瘤細胞。根據康德賽醫療官網介紹，CUD002是其自主研發的一款個體化的腫瘤疫苗，根據患者獨特的突變信息定制設計并制造，適用于卵巢癌，擬作為腫瘤切除后的輔助治療。據悉，它能激發患者自身免疫系統對卵巢癌相關抗原和新生抗原產生免疫反應并殺傷腫瘤細胞，從而減少復發，以期根除腫瘤。8月11日，該產品在中國申報臨床并獲得CDE受理。結晶樣視網膜變性（BCD）是一種常染色體隱性遺傳的進展性視網膜變性疾病。大多數結晶樣視網膜變性患者于20-40歲發病，出現夜盲和視力下降等癥狀，并在50-60歲發展為法定盲人，他們急需新的治療選擇。研究發現，BCD疾病的突變基因是位于4q35的CYP4V2。CYP4V2蛋白為P450酶家族成員，在視網膜色素上皮細胞中高表達，具有脂肪酸羥化酶活性，與脂肪代謝相關。
VGR-R01是天澤云泰生物自主研發的一款基因治療產品，專為CYP4V2基因突變導致的BCD患者而設計。作為一種基因替代療法，VGR-R01的作用原理是通過回補正確拷貝的CYP4V2基因，介導視網膜色素上皮細胞表達CYP4V2蛋白，進而達到糾正視力損傷、保護殘存視功能、延緩視力惡化等的臨床效果。根據天澤云泰生物新聞稿，該公司開發的VGR-R01是全球范圍內首個申報臨床的針對BCD的治療性藥物，其臨床試驗申請已于8月10日獲得CDE受理。在免疫系統中，調節性T細胞（Treg細胞）是一種天然存在的T細胞亞群，它們能夠負向調節機體免疫反應，通過誘導和維持對自身抗原的耐受性來維持體內免疫平衡。在健康人體內，Treg細胞能可以通過多種機制來抑制炎癥和自身免疫反應的發生。然而，癌細胞則能夠利用Treg細胞的這一機制躲避人體免疫系統的攻擊。研究發現，Treg細胞的功能主要得益于它們細胞表面的一種叫做GARP的分子。GARP由Lrrc32編碼，在癌細胞、活化的Treg細胞和血小板中高度表達。GARP可指導Treg細胞發揮其抑制功能。因此，通過抑制Treg細胞表面的GARP功能，GARP抑制劑有可能重新激活癌癥患者的免疫系統，以消滅癌細胞。此外，研究還發現，抑制GARP功能還可以克服腫瘤對免疫檢查點抑制劑的耐藥性。復宏漢霖開發的HLX60正是一款抗GARP抗體，本次為該藥首次在中國申報臨床。根據ClinicalTrials網站，復宏漢霖已在海外啟動一項1期臨床，以評HLX60與HLX10聯合治療晚期或轉移性實體瘤受試者的安全性、耐受性和有效性。其中，HLX10是復宏漢霖開發的抗PD-1單抗斯魯利單抗。BEBT-503是一種高活性泛PPAR激動劑，擬用于治療糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。PPAR（過氧化物酶體增殖物激活受體）是黏附激活的核受體，參與脂質代謝、能量平衡、炎癥等的轉錄調控。PPAR包括三個亞型，其中PPAR-α的激活可降低甘油三酯水平并參與能量穩態的調節，PPAR-γ的激活可引起胰島素敏感并增強葡萄糖代謝，而PPAR-β/δ的激活可增強脂肪酸代謝。因此，不少研發人員瞄準PPAR這一靶點開發激動劑。根據必貝特醫藥官網介紹，BEBT-503是目前為止活性最高的新型泛PPAR激動劑之一，屬于安全性高的Fibrate類化合物，有可能成為治療糖尿病、控制高脂血癥、阻止非酒精性脂肪性肝炎癥和纖維化進程以及保護心臟功能的有效藥物。該公司已在澳大利亞提交BEBT-503的臨床試驗申請，預計2022年第三季度啟動1期臨床。8月8日，該產品在中國申報臨床并獲得CDE受理。這是一個中國生物醫藥快速發展的創新時代，不僅有全球性藥企將創新產品的早期研發放到中國，也有越來越多中國本土的生物醫藥公司開始研發全新作用機制的產品。我們希望這些新藥能夠在臨床研究中得到驗證，早日轉化為造福病患的產品。[1]Preclinical characterization of LOXO-783 (LOX-22783), a highly potent, mutantselective and brain-penetrant allosteric PI3Kα H1047R inhibitor. From https://www.loxooncology.com/docs/presentations/EORTC_2021_Klippel_Anke_Preclinical_Characterization_of_PI3Ka_Website.pdf[2]BEBT-503. From http://www.bebettermed.cn/goods-29-view.html[3]TusStarVC Portfolio |「康德賽」mRNA編輯DC個性化腫瘤疫苗IND正式受理Retrieved Aug 11， 2022， from https://mp.weixin.qq.com/s/OEKhwQKFK3N9zezAeuf4pA[4] 喜報：藍盾生物LD013自體T細胞注射液IND獲CDE受理！Retrieved Aug 10， 2022， from http://www.blueshieldpharma.com.cn/news/view.php?id=34[5] BCD基因治療里程碑：天澤云泰VGR-R01IND申請獲受理. Retrieved Aug 9, 2022，from http://www.vitalgen-biomed.com/details.php?id=12[6] Case study: ARGX-115. From https://www.argenx.com/case-studies/argx-115
[7] Anti-GARP Monoclonal Antibodies for Cancer Therapy
https://oied.osu.edu/technologies/anti-garp-monoclonal-antibodies-cancer-therapy#:~:text=GARP%2C%20encoded%20by%20Lrrc32%2C%20is%20a%20cell%20surface%2C,been%20shown%20to%20overcome%20tumor%20resistance%20to%20ICB.
[8] A Study to Investigate the Safety, Tolerability and Efficacy of HLX60 Combination With HLX10 in Subjects With Advanced or Metastatic Solid Tumors. From
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05483530?term=HLX60&draw=2&rank=1
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