8月8日，中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，禮來公司（Eli Lilly and Company）登記了一項LOXO-305片治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）的國際多中心（含中國）3期臨床試驗。公開資料顯示，pirtobrutinib（即LOXO-305）是一款口服、高選擇性、非共價（可逆的）BTK抑制劑，正在進行多項全球3期臨床研究。就在近日，該藥還獲得美國FDA授予的優(yōu)先審評資格，用于治療經(jīng)治套細胞淋巴瘤患者。今年3月，禮來與信達生物達成產(chǎn)品授權(quán)合作，授予信達生物享有pirtobrutinib未來在中國大陸商業(yè)化權(quán)利的優(yōu)先談判權(quán)。
截圖來源：中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺
布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是一個久經(jīng)驗證的B細胞惡性腫瘤靶點。理論上，針對該靶點開發(fā)的BTK抑制劑，有望通過阻斷B細胞受體誘導(dǎo)BTK及其下游信號通路的活化，從而導(dǎo)致B細胞生長受抑和細胞死亡。因此，BTK已被認(rèn)為是血液腫瘤和免疫疾病治療中前景廣闊的靶點。Pirtobrutinib是一款非共價BTK抑制劑，它可以與BTK可逆性結(jié)合，旨在被開發(fā)解決對目前BTK抑制劑出現(xiàn)獲得性抗性或者不耐受的癌癥患者。它不但對野生型BTK具有高度活性，而且對攜帶半胱氨酸-481（C481）突變的BTK也具有高度活性，而后者是導(dǎo)致腫瘤對共價BTK抑制劑產(chǎn)生抗性的主要原因。此外，該藥的非共價抑制機制讓它在BTK周轉(zhuǎn)率高的情況下，仍然可以抑制BTK的活性。Pirtobrutinib最早由Loxo Oncology開發(fā)。2019年，禮來以約80億美元的金額收購Loxo Oncology公司，囊獲了包括LOXO-305在內(nèi)的一系列新藥。本次，禮來公司登記的BRUIN-CLL-314研究是一項在CLL/SLL患者中比較pirtobrutinib與另一款BTK抑制劑的國際多中心3期臨床研究。試驗主要目的是pirtobrutinib與對照藥的總體緩解率（ORR）。該臨床研究的中國主要研究者為中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院邱錄貴教授，試驗擬在中國入組55人，國際入組650人。
此前，pirtobrutinib已在名為BRUIN的全球性1/2期臨床試驗中獲積極結(jié)果。2021年12月，禮來在美國血液學(xué)會（ASH）年會上公布了BRUIN研究在CLL、SLL和套細胞淋巴瘤（MCL）患者中的最新臨床數(shù)據(jù)。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計時，在入組的296例CLL/SLL患者中，261例既往接受過BTK抑制劑治療，且既往治療的中位線數(shù)為3線，是本分析的受試者。結(jié)果顯示，在252例療效可評估患者中，ORR為68%。緩解隨時間持續(xù)加深，隨訪12個月或以上的患者ORR上升至73%。此外，無論患者既往BTK停藥的原因、既往治療的類型或數(shù)量或BTK C481或PCLG2突變狀態(tài)如何，ORR保持一致。在100名曾經(jīng)接受過BTK抑制劑治療的MCL患者中，pirtobrutinib達到51%的ORR，在11名未接受過BTK抑制劑治療的患者中，ORR為82%。除了本次啟動的臨床研究，pirtobrutinib還正在開展多項國際多中心（含中國）3期臨床試驗，針對適應(yīng)癥包括既往曾接受治療但未接受過BTK抑制劑治療的MCL患者、既往接受過BTK抑制劑治療的CLL/SLL患者、未經(jīng)治療的CLL/SLL患者等。參考文獻：
[1] 中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺. Retrieved Aug 08，2022. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml
[2]Loxo Oncology at Lilly Announces Updated Data from the Phase 1/2 BRUIN Clinical Trial for Pirtobrutinib at the American Society of Hematology Annual Meeting. Retrieved Dec 12，2021. From https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/loxo-oncology-lilly-announces-updated-data-phase-12-bruin-1
[3] Lilly Reports Second-Quarter Financial Results, Highlights Momentum of New Medicines and Pipeline Advancementshttps://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-reports-second-quarter-financial-results-highlights
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