在創新藥的研發中，合作扮演著重要的角色。公開資料顯示，2022年以來，包括羅氏、賽諾菲、諾華、禮來、百時美施貴寶公司、德國默克、楊森、安進、拜耳等在內的全球性藥企均達成了不同的外部合作，以推進前沿療法的開發。本文中，我們將分享其中17個金額超過10億美元的合作，看看全球性藥企看好的前沿技術和療法都有哪些？
合作方：羅氏、Avista Therapeutics7月19日，Avista公司宣布與羅氏（Roche）達成合作，開發用于眼科疾病的新型腺相關病毒（AAV）基因治療載體，這項合作的總潛在交易額可能超過10億美元。根據協議，雙方的合作旨在應用Avista公司scAAVengr平臺技術開發與羅氏定義的衣殼特征相匹配的玻璃體內AAV衣殼。根據合作條款，羅氏有權評估Avista公司的新型衣殼并獲得其研發許可，并將負責使用這些新型衣殼進行基因治療項目的臨床前、臨床和商業化活動。Avista公司專注于開發視網膜疾病的創新基因療法，包括對生活質量有深遠影響的罕見眼科疾病。該公司的體內scAAVengr（單細胞AAV工程）平臺利用攜帶內置定量檢驗的高通量方法設計新型細胞特異性AAV，能夠將新型基因療法快速轉化為針對視力損害疾病的臨床產品。Avista公司將開發一個基于AAV變體工具包的專有管線，該工具包可以將基因傳遞到單個視網膜細胞類型。合作方：諾華、Precision BioSciences6月22日，Precision公司宣布與諾華（Novartis）達成體內基因編輯研發合作。Precision公司的ARCUS基因組編輯技術平臺基于名為I-CreI的天然歸巢內切酶，旨在敲入、敲除或修復活細胞和生物體的DNA。這種內切酶屬于大范圍核酸酶，能在細胞DNA中進行高度特異性的切割。它通過識別包含22個堿基的靶點序列來完成切割，由于靶點序列較長，因而產生脫靶編輯的機會很少，而且在完成編輯之后，它會自動失活，從而進一步降低脫靶編輯的風險。此外，它的另一個優點是個頭比較小，只有364個氨基酸，讓它更容易使用病毒或非病毒遞送手段遞送到組織或細胞中。Precision公司與諾華公司的合作計劃是利用特定ARCUS核酸酶在患者體內直接對造血干細胞的基因組進行編輯，在基因組的安全位點插入用于治療鐮刀型細胞貧血癥和β地中海貧血的轉基因。由于轉基因整合在造血干細胞的基因組中，它們可以被傳遞到所有子細胞中，達到一次性治愈的效果。根據合作協議，Precision公司將開發ARCUS核酸酶并且進行體外實驗，諾華將負責隨后的研究、開發、生產和商業化活動。諾華擁有Precision公司為之開發用于治療鐮刀型細胞貧血癥和β地中海貧血的ARCUS核酸酶的獨家研發權益。Precision公司將獲得7500萬美元的前期付款，并且有資格獲得高達14億美元的里程碑付款。合作方：羅氏、Repare Therapeutics6月2日，Repare公司宣布與羅氏達成全球研發合作，共同開發ATR小分子抑制劑camonsertib。根據協議，羅氏將負責camonsertib的后續開發，可能擴展其治療的癌癥種類，并且用于組合療法研究。Repare公司將獲得1.25億美元前期付款，并有資格獲得高達12億美元的里程碑付款。ATR和ATM是DNA損傷反應信號網絡中的兩種重要蛋白，它們被DNA損傷激活。研究顯示，在ATM缺失的腫瘤細胞中，ATR抑制劑可以產生“合成致死”效應，在導致ATM缺失腫瘤細胞死亡的同時，并不影響正常細胞。Camonsertib是Repare公司開發的選擇性口服ATR抑制劑。研究人員在2022年AACR大會上公布的1/2期臨床試驗結果顯示，它在晚期卵巢癌（n=20）隊列中表現出尤其可喜的活性。這些患者中90%曾經接受過PARP抑制劑治療后出現耐藥性，85%對含鉑化療耐藥。Camonsertib在這一患者群體中的總緩解率達到25%。中位無進展生存期為35周。合作方：BMS公司/Amphista、德國默克/Amphista5月5日，Amphista公司宣布分別與百時美施貴寶（BMS）公司、德國默克（Merck KGaA）達成研發合作，基于其獨有的蛋白降解劑發現平臺，開發新一代蛋白降解療法。在與百時美施貴寶公司的合作中，雙方將合作發現和開發小分子蛋白降解劑，Amphista公司獲得3000萬美元前期付款，并有資格獲得12.5億美元里程碑付款。在與德國默克的合作中，兩家公司將針對腫瘤學和免疫學領域的3個靶點開發小分子蛋白降解劑，Amphista公司可總計獲得10億美元的前期和里程碑付款。靶向蛋白降解療法通常利用細胞內的固有蛋白降解機制，引導特定靶點蛋白的降解。Amphista公司的目標是克服第一代蛋白降解劑的局限性，包括分子的成藥特征和口服利用度未獲得優化，可能產生針對蛋白降解機制的耐藥性，以及能夠產生作用的細胞和組織有限等等。該公司開發的靶向蛋白降解藥物可以通過創新機制將靶點蛋白和蛋白酶體降解系統聯系在一起，從而擴展蛋白降解劑的應用范圍。此外，該公司使用的蛋白降解機制利用腫瘤細胞生長所必需的蛋白，這意味著腫瘤難以通過在這些蛋白上產生突變來產生耐藥性，因此該公司的降解機制可能產生更持久的抗癌效果。3月30日，賽諾菲（Sanofi）和IGM公司宣布達成研發合作。雙方將利用IGM公司獨有的IgM抗體技術平臺，開發針對三個腫瘤學靶點和三個免疫學/炎癥靶點的激動劑。根據合作協議，IGM公司將獲得1.5億美元的前期付款。針對每個腫瘤學靶點，IGM公司可能獲得高達9.4億美元的里程碑付款。在免疫學/炎癥領域，針對每個靶點，IGM公司有資格獲得高達10.65億美元的里程碑付款。IgM是身體中生產的一種抗體類型，與通常的IgG抗體不同的是，它們具有10個可以與抗原結合的位點，這一特征可以提高它們與靶點的親和力。IgM抗體的高親和力讓它們可以與難于結合或者在細胞表面表達量低的靶點強力結合，而且它們具有與細胞表面的多個靶點同時結合的能力。IGM公司的技術平臺提供了開發具有高親和力的IgM抗體、并有效與細胞表面受體結合進而激發它們活性的能力，這一獨特平臺具有克服傳統IgG抗體歷史局限的潛力。合作方：百時美施貴寶公司、Volastra Therapeutics3月22日，Volastra公司宣布與百時美施貴寶公司達成研發合作，利用Volastra公司基于探索染色體不穩定性（CIN）的藥物發現平臺，發現與染色體不穩定性相關的“合成致死”藥物靶點。根據合作協議，Volastra公司將負責針對未公開的靶點進行一系列研發活動，直至選定開發候選療法。百時美施貴寶公司將負責后續開發、監管和商業化活動。Volastra公司將獲得3000萬美元的前期付款，并有資格獲得高達11億美元的里程碑付款。“合成致死”是一種已經得到驗證的靶點發現策略，它通過探索腫瘤細胞的弱點，在殺死腫瘤細胞的同時避免傷害健康細胞。Volastra公司的科學創始人在2018年發表在《自然》雜志上的突破性研究指出，腫瘤細胞的CIN是驅動癌癥轉移的重要因素。CIN是由于腫瘤細胞在進行有絲分裂時產生錯誤，導致染色體片段會游離到細胞核之外。這種位于細胞質中的DNA不但會通過刺激NF-κB信號通路來促進癌癥轉移，而且能夠激發腫瘤細胞釋放具有免疫抑制能力的細胞因子，防止腫瘤細胞被人體的免疫系統發現，從而進一步促進腫瘤細胞的轉移。Volastra公司的臨床前研究顯示，“合成致死”策略在具有高水平CIN的腫瘤中尤其有效。合作方：諾華、Voyager Therapeutics3月9日，Voyager公司宣布與諾華達成許可和研發協議。根據合作協議，諾華有權評估Voyager公司技術平臺發現的創新衣殼，并且有權獲取特定衣殼的開發權益，用于開發靶向中樞神經系統（CNS）靶點的AAV基因療法。同時，諾華還擁有獲取靶向另外兩個靶點的衣殼的選擇權。Voyager公司將獲得5400萬美元前期付款，并有資格獲得總計高達17億美元的里程碑付款。AAV載體是遞送基因療法的重要載體之一。Voyager公司的AAV衣殼發現平臺已經發現了一系列具有獨特特征的AAV衣殼，它們具有更好穿越血腦屏障的能力，提高在大腦和脊髓中的轉染效果。在非人靈長類動物實驗中，其中一款衣殼與傳統AAV載體相比，將轉基因在大腦不同腦區的表達水平提高了超過1000倍。隨后的篩選項目發現了一類新的AAV9變體，它們可以選擇性靶向膠質細胞，讓更精確靶向影響非神經元細胞的CNS疾病成為可能。該公司還發現了多種選擇性靶向CNS的AAV5衣殼。3月2日，天演藥業宣布與賽諾菲達成一項研究合作與獨家技術授權協議，天演藥業將領導早期研發活動，使用其獨特的安全抗體SAFEbody?技術開發賽諾菲提供的新一代單克隆與雙特異性抗體的精準掩蔽型安全抗體，而賽諾菲將負責未來進一步的研發、產品開發與商業化活動。根據協議，天演藥業將獲得1750萬美元的首付款。針對未來賽諾菲獨家開發并商業化的產品、天演藥業將有資格獲得高達25億美元的里程碑付款以及產品全球凈銷售額的分級特許使用費。據天演藥業新聞稿介紹，利用精準掩蔽技術覆蓋抗體的抗原結合域，天演藥業的安全抗體技術能夠解決眾多抗體療法中存在的安全性及耐受性問題。通過在腫瘤微環境中的特異性激活，安全抗體可實現在腫瘤組織中精準靶向的腫瘤抑制，同時最大限度地減輕對周圍健康組織的毒副作用。安全抗體技術可廣泛用于多個抗體形式，包括單克隆與雙特異性抗體，如Fc受體抗體、抗體偶聯藥物及T細胞接合器。合作方：武田、Code Biotherapeutics2月22日，Code Bio公司宣布與武田（Takeda）達成研發協議。根據協議，雙方將利用Code Bio公司的3DNA平臺設計和開發一種用于治療肝臟罕見病的靶向基因療法，此外還將進行中樞神經系統罕見病項目的研究。武田有權對四個項目行使獨家許可選擇權。Code Bio公司將獲得上千萬美元的前期、近期里程碑和研究經費付款，并有資格獲得未來的開發和商業里程碑付款以及產品分級特許權使用費，潛在總額高達20億美元。Code Bio公司旨在開發基因藥物來治療和潛在治愈嚴重和危及生命的遺傳疾病。該公司利用其新穎的基于合成DNA的非病毒遞送平臺3DNA克服了基于病毒的遞送方法固有的許多挑戰，包括免疫原性、載荷大小和遞送限制、無法重新給藥和生產復雜性。據Code Bio公司官網介紹，3DNA平臺的設計使這種載體能夠實現細胞特異性靶向、大型遺傳有效載荷的遞送，并具有重復給藥的潛力。3DNA已被證明能夠遞送接近10kb的基因。通過在基于DNA的載體上偶聯與特定組織或細胞表面受體結合的配體，3DNA載體可以選擇性遞送基因藥物。3DNA載體的制造簡單且可重復，可以實現批量生產和保存。合作方：楊森、Remix Therapeutics2月17日，Remix公司宣布與強生（Johnson & Johnson）旗下楊森（Janssen）達成一項研發合作，利用前者的REMaster藥物發現平臺開發調節RNA加工的小分子治療藥物。根據協議條款，Remix公司將獲得4500萬美元的前期付款和研究資金，并可能獲得里程碑付款以及任何由此產生產品未來的分級特許權使用費，潛在總金額可能超過10億美元。楊森將獲得三個特定靶點的獨家權益，可應用于免疫學和腫瘤學領域。相比于傳統療法，RNA療法更為靈活，能夠從不同的維度應對各種疾病。Remix公司采用一種全新的策略，通過對RNA加工過程進行重編程，來達到治療疾病的目的。作為轉錄和翻譯的中間步驟，RNA可以被多種方式所調控。Remix公司正在設計靶向RNA加工過程的藥物，以調控mRNA序列產生的過程。該公司設計的口服小分子藥物可以達到選擇性降解RNA，通過增強RNA水平提高蛋白表達，誘導外顯子跳躍等功能，有治療多種疾病的潛力，包括癌癥、中樞神級系統疾病、罕見病等。2月16日，ImmunoGen公司宣布與禮來公司（Eli Lilly and Company）達成一項全球性研發合作，授予禮來使用前者的創新喜樹堿技術平臺針對禮來選擇的靶點進行抗體偶聯藥物（ADC）研發和商業化的獨家權益。根據協議，禮來將向ImmunoGen公司支付1300萬美元的預付款，并選擇初始靶標。禮來有權利選擇更多靶標。ImmunoGen公司有資格獲得高達17億美元的潛在里程碑付款。禮來將負責與研發相關的所有費用。喜樹堿是一類以I型拓撲異構酶為靶點的重要抗癌藥物。ImmunoGen公司專有的喜樹堿和連接子設計旨在優化現有喜樹堿技術，有潛力提供更寬的治療窗口，并增強安全性和療效。合作方：楊森、Mersana Therapeutics2月4日，Mersana公司宣布與強生旗下的楊森公司達成一項研究合作和許可協議，針對3個靶點聯合開發新型ADC。Mersana公司致力于開發創新ADC療法，該公司的Dolasynthen技術平臺能夠在抗體上的特定位置偶聯產生功能的載荷，并且精確控制藥物抗體比（DAR，在一個抗體分子上偶聯多少個載荷）。根據協議條款，楊森將提供針對三個靶點的專有抗體。Mersana公司將應用Dolasynthen平臺來發現創新ADC候選療法。Mersana公司可能會利用Synaffix公司的GlycoConnect技術作為其位點特異性ADC偶聯技術。Mersana公司將與楊森合作進行臨床前開發，楊森負責臨床開發和商業化。Mersana公司將獲得4000萬美元的前期付款，并有資格獲得超過10億美元的潛在里程碑付款。合作方：安進、Arrakis Therapeutics1月11日，安進（Amgen）和Arrakis公司宣布達成一項研究合作，主要將針對多個治療領域的一系列難以成藥靶標發現和開發RNA降解療法。根據協議，Arrakis公司將針對安進提名的廣泛靶標負責發現與RNA結合的小分子化合物的研究活動。兩家公司將合作設計和功能化這些分子，特異性降解靶向的RNA。安進將領導進一步的臨床前和臨床開發活動。此外，安進將為5個初始項目向Arrakis公司支付7500萬美元的預付款，并將有選擇權提名額外的項目。Arrakis公司將有資格從安進獲得高達數十億美元的里程碑付款以及未來產品的特許權使用費。針對難以成藥蛋白靶點，直接用小分子藥物靶向RNA是一種具有潛力的辦法。Arrakis公司正在采取多種方法，針對RNA生命周期的多種機制建立小分子藥物發現的新范式。該公司的發現平臺集成了前沿的RNA生物信息學和結構工具、精選的化學文庫、RNA特異性檢測，以及RNA導向的藥物化學。其開發的端到端RNA靶向小分子藥物發現平臺能夠識別與RNA結合并調節RNA的小分子，從而預測性地影響RNA生命周期和下游疾病相關生物學。合作方：拜耳、Mammoth Biosciences1月10日，拜耳（Bayer）宣布與Mammoth公司達成一項研發合作，雙方將利用Mammoth公司的CRISPR系統合作開發體內基因編輯療法，涉及5個預先選擇的體內適應癥，其中首先關注肝臟靶向疾病。根據新聞稿，Mammoth公司將獲得4000萬美元的預付款和超10億美元的潛在里程碑款項。Mammoth公司旨在利用體內和體外基因編輯療法開發永久性基因治愈療法。該公司專有的CRISPR平臺可以發現和改造新型Cas酶，這些酶具有一些特點，例如超小尺寸、更佳的溫度穩定性、更快的反應動力學、高保真和良好的靶向能力，有望幫助開發出針對多種疾病的基于CRISPR的治療和診斷方法。Mammoth公司包括Cas14和Cas?在內的超小型Cas酶專有工具包允許將擴展的高保真基因編輯與靶向系統遞送相結合。基于這些新型CRISPR系統的超緊湊尺寸，該技術具有優越的體內應用潛力。1月7日，賽諾菲和Exscientia公司宣布達成一項研究合作許可協議。兩家公司旨在加速藥物發現和提高臨床成功率，將通過Exscientia開發的端到端人工智能（AI）驅動個體化醫療平臺共同開發多達15種新型小分子療法，涉及腫瘤學和免疫學領域。根據合作協議條款，Exscientia將從賽諾菲獲得1億美元的預付款，并將有資格獲得總金額高達52億美元的未來研究、轉化、臨床開發、監管和商業里程碑付款與未來產品銷售的分級特許權使用費。
Exscientia通過AI使用患者數據來優化和篩選更有可能在臨床中產生積極影響的分子。該公司開發的功能性精準腫瘤學平臺在前瞻性干預性臨床研究中成功指導了治療選擇和改善患者預后，新型化合物通過AI系統可自動設計并優先合成，并迅速將化合物發展成符合臨床開發所需候選標準的藥物。其AI系統從現有的數據資源和每個設計周期的實驗數據中學習。該平臺利用表型組學、新型生物物理學和深度學習生物數據來評估藥物靶點和機制。然后通過數千個模型驅動的AI算法，將該信息轉化為精準藥物的設計。合作方：安進、Generate Biomedicines1月6日，安進和Generate公司宣布達成一項研究合作協議。兩家公司將利用Generate公司開發的AI藥物發現技術平臺針對5個臨床靶標開發蛋白療法，涉及多個治療領域和治療模式。根據協議內容，安進將為前5個項目支付5000萬美元的預付款。針對每一個項目，安進將支付高達3.7億美元的里程碑付款和未來產品的特許權使用費，合作潛在總金額將超過19億美元。并且，安進將有選擇權提名5個額外項目。Generate公司致力于結合AI技術、生物學和生物工程學構建機器算法，提取控制蛋白功能和生物系統相互作用的統計規則。免疫系統可以識別并消除外源蛋白質，限制了許多生物制品在體內發揮作用。Generate公司的Generative Biology AI平臺可以重新編碼蛋白質序列，在保留其結構和功能同時，避免激活不必要的免疫應答。通過計算工具生成新蛋白質序列，避免了以往以“試錯”為主的方法，這種技術能夠縮減藥物發現時間，并大大提高成功率，生成具有能預測可制造性和臨床行為的潛在先導分子，從而能夠以前所未有的速度和規模為曾經“棘手”的靶標，設計新型治療藥物。
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