導讀：搶占銷售下滑的先機？

對于大型生物制藥公司而言，“重磅炸彈”產品為其帶來豐厚收益的同時，后續也需要面臨專利懸崖的挑戰。到2030年前，多家藥企的大部分收入支柱產品都將面臨仿制藥或生物類似藥的競爭，很有可能導致相關產品的收入迅速下降。

制藥公司通過內部創新、合作和并購不斷為專利到期做準備。聰明的公司已經從之前的專利懸崖中吸取了教訓，在重磅產品即將失去保護時，搶占銷售下滑的先機。

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默沙東：生物仿制藥競爭

2021年，默沙東的Keytruda全年銷售額高達172億美元，同比增長20％。默沙東預計，Keytruda在2022年會突破200億美元大關。然而，Keytruda將從2028年和2030年開始，分別在美國和歐洲面臨生物仿制藥競爭。

Keytruda是由默沙東開發的一款PD-1單抗，2014年率先在美國上市，2018年在中國上市，目前已在全球獲批超20種適應癥。自2018年銷售額反超BMS的Opdivo后，Keytruda就一直保持快速增長趨勢，多年蟬聯PD-1/PD-L1單抗的銷售“王座”。

信用評級機構穆迪的高級副總裁Michael Levesque表示，如果排除默沙東COVID-19藥物Lagevrio（Molnupiravir），Keytruda在默沙東目前的收入中占比近40%。

為了應對不斷逼近的專利懸崖，默沙東推出了幾項關鍵的應急計劃，其中之一是開發Keytruda與其他腫瘤藥物的聯合療法。借助Keytruda，默沙東或許可以迅速轉變為全球領先的腫瘤學公司之一。

而據《華爾街日報》報道，默沙東正考慮收購ADC領域的領頭羊公司Seagen。業內猜測，默沙東此舉或是在尋求Keytruda以外的業績增長點。默沙東全球腫瘤學總裁Jannie Oosthuizen也曾公開在2022年BIO上表示，默沙東在尋找可以“為系統增加重大價值”的交易。

此外，默沙東還擁有9價HPV疫苗Gardasil，以及降糖藥Januvia，2021年的銷售額分別為56.73億美元、52.88億美元，盡管無法比肩Keytruda帶來的貢獻，但它們也是超級“重磅炸彈”的一員。默沙東對這兩款產品的持續增長抱有信心。

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輝瑞：并購能力與風險

到2030年，輝瑞將有11款重要藥物失去專利保護。

乳腺癌藥物Ibrance以及與BMS合作的Eliquis，預計將在2025年占輝瑞總收入的23%。而到2030年，Ibrance與Eliquis的收入預計將下降77％，分別損失61億美元和48億美元。

此外，輝瑞與安斯泰來合作開發的前列腺癌藥物Xtandi將于2027年在美國失去專利保護，其2025-2030年間收入將損失87%，即15億美元。“重磅炸彈”轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性療法Vyndaqel/Vyndamax在此期間將損失27億美元，另外18億美元的收入損失將來自JAK抑制劑Xelianz。

與默沙東的Keytruda類似，如果不包括COVID-19產品，上述藥物也占輝瑞總收入的40%。不過，輝瑞的目標非常明確，他們透露，計劃到2030年從并購中獲得250億美元的風險調整收入。

COVID-19產品為輝瑞帶來了巨額收入，加上其計劃分拆與GSK的消費者保健公司有可能獲得的現金，都為公司的并購計劃提供了強有力的保障。輝瑞已經有所行動，今年上半年共進行了4筆收購，超過上半年大型制藥公司收購總數的五分之一。

雖然腫瘤學是輝瑞的主要關注點，但手握大量現金的輝瑞正在繼續投資擴展其他管線。

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BMS：新生代產品或將彌補缺口

2月，BMS公布的2021年業績顯示，公司全年總收入463.85億美元，同比增長9%。研發投入114億美元，同比增長2.3%。

值得注意的是，BMS收購新基獲得的血癌藥物Revlimid、與輝瑞合作開發的抗凝藥Eliquis，以及PD-1抑制劑Opdivo在其中占據了最大份額。

Revlimid和Eliquis是BMS目前擁有的兩款年銷售額過百億美元的超級“重磅炸彈”，不過Revlimid將在2022年失去市場獨占。BMS預測，2020-2025年間由Revlimid專利到期導致的損失約為120億-140億美元。

目前可以給BMS帶來明顯增長動力的，還是標桿產品Opdivo。雖然Opdivo的銷售額在2020年一度出現下滑，2021年又遭遇了二線肝細胞癌和二線以后肺癌適應癥撤回的負面消息，但在2021年，Opdivo獲批一線治療腎細胞癌等多個新適應癥，讓Opdivo又重回增長勢頭，年銷售收入為75.23億美元，同比增長8%。

Opdivo也在探索免疫輔助治療以及“O+Y”“PD1+LAG3”的聯合療法，可以預見，Opdivo未來還是會成為BMS的“頭牌”。

不過，作為全球首個PD-1免疫治療藥物，Opdivo將于2028年在美國面臨專利到期，屆時，生物仿制藥將侵蝕56%的市場。

為了填補銷售損失，BMS計劃推出幾款新產品，這些產品總銷售額預計在2029年將超過250億美元。其中包括貧血藥物Rebrozyl、心肌病藥物mavacamten、用于炎癥性疾病的TYK2抑制劑deucvacitinib，以及LAT-3免疫腫瘤藥物relatlimab等。

根據GlobalData的數據，如果肥厚型心肌病藥物mavacamten能夠獲批用于常見心肌病亞型，BMS預計到2025年將實現9.58億美元的銷售額。

此外，Breyanzi（CD19 CAR-T）、Zeposia等新生代產品也被BMS寄予厚望，2022-2023年被BMS視為釋放新產品組合價值的關鍵時期。

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其他制藥公司：銷量下滑不可避免

艾伯維的Humira（阿達木單抗）是一款TNF-α單抗，自2002年上市后，不斷拓展的適應癥使其獲得了巨大的市場份額。

2013年以來，Humira連續多年蟬聯“藥王”桂冠，2021年更是以3.5％的小幅增長實現了206.94億美元的收入，完成單只藥品年銷售額突破200億美元的神跡。Humira自上市以來的累計銷售收入達1916億美元。

然而，Fierce Pharma發布的《2021年全球最暢銷藥品top20》報告顯示，2021年Humira從“藥王”的寶座跌落，其藥品獨占期也將于2023年終結。

盡管如此，艾伯維似乎不太慌亂。其新免疫學藥物Skyrizi和治療多種炎癥的Rinvoq（JAK抑制劑），短期內獲批多項適應癥，或將成為新一代“藥王”。這兩款藥物暫時不會面臨專利到期的問題。但需要指出，此前JAK抑制劑也陷入了安全性爭議，受到FDA的安全警告。

2021年賽諾菲的財報顯示，其總營收高達377.61億歐元，同比增長7.1%。其中僅Dupixent一款藥物就占據了13.9%的份額，是賽諾菲銷售額最大的產品。

除了Dupixent，賽諾菲的Lantus、Enoxaparin、Plavix這3款經典產品也在面臨仿制藥圍城的尷尬局面，銷售額連年下滑。離Dupixent專利到期還有不到6年的時間，賽諾菲的管線中卻似乎還未出現“繼任者”。

賽諾菲首席執行官Paul Hudson自上任以來，就一直在進行并購活動以擴充管線，未雨綢繆。不難看出，賽諾菲將重點放在免疫炎癥、罕見病、腫瘤、疫苗等關鍵研發領域，在新技術和新藥物方面，也顯得格外積極。

賽諾菲執行副總裁、全球研發負責人John Reed曾對外透露，公司已有了清晰的計劃表：2022年將提交8個主要上市申請，未來3至5年還會再增加20多個涉及免疫學、腫瘤學、罕見血液病和疫苗產品的上市申請。

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