來源：藥渡

撰文：小時(shí)光    編輯：丸子

近日，賽諾菲宣布其重磅藥物BTK抑制劑tolebrutinib遭FDA要求暫停III期臨床研究，停止招募并中止服用該藥物不到60天的患者的給藥，已完成至少60天治療的患者可以繼續(xù)服藥。

FDA的這一行動是基于在III期研究中發(fā)現(xiàn)的少量藥物性肝損傷病例，這些病例疑與tolebrutinib有關(guān)，但并未被證實(shí)。不過，賽諾菲表示將繼續(xù)對美國以外的患者進(jìn)行給藥，同時(shí)修改了臨床方案。

Tolebrutinib是一款具有高透腦活性的口服布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，可產(chǎn)生靶向小膠質(zhì)細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞所需的腦脊液濃度。

2019年，tolebrutinib的I期研究顯示，tolebrutinib經(jīng)口服給藥后可快速吸收，其血漿蛋白結(jié)合率約為93.5%，120mg給藥后2h即可觀察到腦脊液滲透。除了血腦屏障通透性強(qiáng)之外，即使當(dāng)tolebrutinib的劑量低至7.5mg時(shí)，也可觀察到較高水平的外周BTK占有率，充分證實(shí)了其雙重作用于中樞和外周免疫系統(tǒng)的特征。

2021年，tolebrutinib的IIb期研究結(jié)果公布，數(shù)據(jù)顯示，在治療到第12周時(shí)，tolebrutinib減少多發(fā)性硬化癥(MS)患者新發(fā)釓增強(qiáng)病灶及或擴(kuò)大的T2病灶數(shù)量的療效均呈劑量依賴性（P=0.03；P＜0.0001），其中60mg劑量組療效最優(yōu)。與安慰劑相比，校正后的上述兩類病灶數(shù)量分別相對減少85%、89%，同時(shí)藥物的總體安全性良好。

Tolebrutinib治療12周后新發(fā)釓增強(qiáng)病變數(shù)量的量效曲線（來源：參考2）

至此，tolebrutinib成為首個(gè)完成BTK抑制劑治療MS概念性驗(yàn)證研究的藥物，目前正在開展針對復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化（RMS）、非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型MS（nrSPMS）、原發(fā)性進(jìn)展型MS（PPMS）和重癥肌無力（MG）的III期臨床試驗(yàn)。

也正是這項(xiàng)研究，讓賽諾菲信心滿滿地開啟治療MS的III期臨床試驗(yàn)。此次FDA對其做出暫停決定，主要是基于研究人員發(fā)現(xiàn)在患者中出現(xiàn)藥物性肝損傷病例。事實(shí)上，這并不是賽諾菲在BTK抑制劑研發(fā)上的第一次失利。

Rilzabrutinib也是一款口服BTK抑制劑，系賽諾菲以36.8億美元收購Principia Biopharma所得。去年9月，賽諾菲宣布rilzabrutinib治療中重度天皰瘡的III期臨床試驗(yàn)未達(dá)到其主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，rilzabrutinib治療組實(shí)現(xiàn)癥狀持久且完全緩解的患者比例與安慰劑組無顯著差異。這是全球首個(gè)在天胞瘡患者中開展的BTK抑制劑對比安慰劑的III期試驗(yàn)。

天皰瘡是一種罕見、衰弱性的自身免疫性皮膚病，其特征是皮膚和粘膜出現(xiàn)嚴(yán)重的水皰和潰瘍。目前治療天皰瘡（包括尋常型天皰瘡和落葉型天皰瘡）的選擇有限，全身性皮質(zhì)類固醇治療仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療。

Rilzabrutinib遭遇失敗后不久，賽諾菲關(guān)閉了Principia位于美國舊金山的實(shí)驗(yàn)室，并裁員30多人。

BTK的結(jié)構(gòu)主要包括含氨基末端的PH（pleckstrin homology）結(jié)構(gòu)域、富含脯氨酸的TH（TEC homology）結(jié)構(gòu)域、SH3（SRC homology）、SH2結(jié)構(gòu)域以及具有酶促活性的激酶域。它是一種連接B細(xì)胞受體（BCR）信號、Toll樣受體（TLR）信號和趨化因子受體信號的關(guān)鍵分子。

BTK可直接與5種不同的分子相互作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖、抗體分泌、類開關(guān)重組和促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生等。正是由于廣泛而關(guān)鍵的生理作用，使得BTK成為治療自身免疫性疾病和B細(xì)胞惡性腫瘤最富有吸引力的熱門靶點(diǎn)之一。

BTK在信號通路中的作用示意圖（來源：Leukemia）

目前全球范圍內(nèi)共批準(zhǔn)5款BTK抑制劑上市，分別為強(qiáng)生和艾伯維共同開發(fā)的伊布替尼（2013年上市），阿斯利康的阿卡替尼（2017年上市）、百濟(jì)神州的澤布替尼（2019年上市）、日本小野制藥的Velexbru（2020年上市）、以及諾誠健華的奧布替尼（2020年上市），獲批適應(yīng)證基本為血液瘤領(lǐng)域和自身免疫疾病。其中，伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼均已在國內(nèi)獲批，Velexbru日前在中國臺灣獲批。

BTK抑制劑前景十分廣闊。根據(jù)弗若斯特沙利文分析預(yù)計(jì)，到2025年，全球BTK抑制劑市場規(guī)模將以22.7%的復(fù)合年增長率達(dá)到200億美元。對應(yīng)的中國市場，BTK抑制劑的市場規(guī)模預(yù)測將達(dá)到26億美元。從營收情況來看，2021年伊布替尼全球的銷售收入達(dá)96.83億美元；阿卡替尼收入為12.38億美元；澤布替尼銷售額為14億元，奧布替尼2.41億元，Velexbru暫未公布。

BTK巨大的市場潛力以及成功的商業(yè)化路徑，吸引了全球各大藥企紛紛布局。目前處于臨床前或臨床開發(fā)階段的在研BTK抑制劑項(xiàng)目有近100款，BTK賽道正呈現(xiàn)“內(nèi)卷”趨勢。

那么后來者該如何突圍呢？賽諾菲是BTK抑制劑市場的后來者，雖然目前遭遇失敗，但是它開辟了BTK抑制劑臨床開發(fā)的諸多新方向。與其他競爭對手扎堆于血液腫瘤方向不同，賽諾菲瞄準(zhǔn)了多發(fā)性硬化等相對小眾但市場需求巨大的免疫疾病領(lǐng)域。與其相似的還有恒瑞和諾華。

膜性腎病（MN）是成年人腎病綜合征最常見的病理類型之一，其中約75%為原發(fā)性膜性腎病（PMN）。PMN常表現(xiàn)為水腫、低白蛋白血癥和高脂血癥等腎病綜合征相關(guān)癥狀，同時(shí)還會增加血栓、感染、心血管疾病等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。長期未經(jīng)治療的患者將有近60%的可能會發(fā)生腎功能減退，且30-40%的患者將在10年內(nèi)最終進(jìn)展為終末期腎病。目前尚未有在任一國家獲批的用于PMN的藥物，而指南推薦的免疫抑制劑類藥物存在明顯的毒副作用。

SHR1459是一種高選擇性的小分子BTK抑制劑，可以通過抑制BTK的活化以及抑制細(xì)胞因子和致病性自身抗體（主要為PLA2R抗體）的釋放，進(jìn)而達(dá)到治療PMN的目的。目前，SHR1459已獲CDE批準(zhǔn)開展治療PMN的臨床試驗(yàn)，是全球唯一一款用于PMN的BTK抑制劑。

慢性蕁麻疹是指由各種因素致使皮膚、黏膜、血管發(fā)生暫時(shí)性炎性充血與組織內(nèi)水腫，臨床表現(xiàn)為患者不定時(shí)地在軀干、面部或四肢發(fā)生風(fēng)團(tuán)和斑塊。我國有超千萬慢性蕁麻疹患者，其中約68%為慢性自發(fā)性蕁麻疹。患者病程通常為2-5年，部分患者病程可達(dá)5年以上，某些罕見病例的病程甚至可長達(dá)50年之久，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的同時(shí)也給他們帶來了巨大的身心負(fù)擔(dān)。

抗組胺藥是目前治療慢性蕁麻疹的基本藥物，效果明顯，但是對于大約30%-50%的患者而言，抗組胺藥不能滿足其需求。而環(huán)孢素、甲氨蝶呤等免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素盡管可以改善癥狀，但嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了其應(yīng)用。因此亟需開發(fā)安全有效的新型治療藥物。

Remibrutinib作為一種新型共價(jià)不可逆BTK抑制劑，在治療癥狀控制不佳的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，大部分患者疾病癥狀達(dá)到完全控制。同時(shí)remibrutinib表現(xiàn)出良好的安全性，目前諾華已開啟III期臨床試驗(yàn)。

目前，BTK抑制劑仍在不斷迭代，作為后來者，要想脫穎而出，可參考以下兩個(gè)方向：（1）從臨床未竟需求出發(fā)，拓寬BTK抑制劑的潛在應(yīng)用范圍，特別是對于臨床治療效果不理想的疾病；（2）從藥物類型角度，除了提高共價(jià)不可逆BTK抑制劑的特異性以外，開發(fā)可逆性新型BTK抑制劑，以及BTK靶向蛋白降解劑等，從而克服耐藥問題，延長藥物作用時(shí)間。

參考：

1.Smith PF, Redfern A, Shu J, et al. Phase 1 Clinical Trial of PRN2246 (SAR442168), a Covalent BTK Inhibitor Demonstrates Safety,CNS Exposure and Therapeutic Levels of BTK Occupancy[J]. ACTRIMS, Feb 28, 2019, P072.

2.Reich DS, Arnold DL, Vermersch P, et al. Safety and efficacy of tolebrutinib, an oral brain-penetrant BTK inhibitor, in relapsing multiple sclerosis: a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Neurol. 2021 Sep;20(9):729-738.

3.BTK blockers make headway in multiple sclerosis. https://www.nature.com/articles/s41587-020-00790-7.

4.Tingyu Wen et al. Inhibitors targeting Bruton’s tyrosine kinase in cancers: drug development advances. Leukemia(2020).

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