中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，近日有多款新藥獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，包括靶向HER3的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、靶向蛋白降解劑、B7-H3靶向CAR-T細(xì)胞注射液、EpCAM × CD3雙特異性抗體等等。本文將分享其中備受關(guān)注的5款1類新藥信息，僅供讀者參閱。

諾誠(chéng)健華：ICP-490片

作用機(jī)制：靶向蛋白降解劑

適應(yīng)癥：多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液腫瘤

ICP-490片是諾誠(chéng)健華自主研發(fā)的新型靶向蛋白降解劑，本次該藥獲批在多發(fā)性骨髓瘤（MM）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液腫瘤中開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

靶向蛋白降解劑通過(guò)將靶點(diǎn)蛋白與E3泛素連接酶結(jié)合在一起，給靶點(diǎn)蛋白貼上泛素的“標(biāo)簽”，讓它們被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體識(shí)別和降解。這類產(chǎn)品可以用于靶向此前不可成藥的靶點(diǎn)，通過(guò)降解與疾病相關(guān)的蛋白治療多種疾病，解決傳統(tǒng)小分子或生物大分子無(wú)法解決的難題。

據(jù)諾誠(chéng)健華新聞稿介紹，ICP-490通過(guò)與CRL4CRBN-E3泛素連接酶復(fù)合物的底物受體CRBN特異性結(jié)合，可誘導(dǎo)淋巴轉(zhuǎn)錄因子Ikaros和Aiolos的泛素化降解，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的生存及增殖，發(fā)揮直接抗腫瘤作用。此外，ICP-490還可刺激T細(xì)胞活化，釋放白介素IL-2，增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的功能，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。

博生吉醫(yī)藥：TAA06注射液

作用機(jī)制：B7-H3靶向CAR-T細(xì)胞注射液

適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)/難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤

TAA06注射液是博生吉醫(yī)藥自主研發(fā)的一款B7-H3靶向嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞注射液，本次該藥獲批臨床的適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤。神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種幾乎僅發(fā)生于兒童的顱外實(shí)體瘤，其起病隱匿、異質(zhì)性強(qiáng)。其中，高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤更是因治愈率較低而被稱為“兒童腫瘤之王”。由于神經(jīng)母細(xì)胞瘤屬于低免疫原性腫瘤，免疫治療效果一直不佳，臨床上亟需新型的治療方法。

B7-H3（又稱CD276）屬于B7免疫共刺激和共抑制家族，在正常人體組織中表達(dá)水平較低，但在人惡性腫瘤中異常高表達(dá)，包括在絕大多數(shù)類型的兒童實(shí)體瘤（包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤等）中高表達(dá)，這使得B7-H3成為治療多種腫瘤的潛力靶點(diǎn)。

根據(jù)博生吉醫(yī)藥新聞稿，針對(duì)實(shí)體腫瘤復(fù)雜的免疫微環(huán)境，博生吉醫(yī)藥在TAA06注射液的靶點(diǎn)選擇、CAR結(jié)構(gòu)優(yōu)化、工藝開(kāi)發(fā)、以及臨床方案上進(jìn)行了系統(tǒng)性的創(chuàng)新和優(yōu)化。在前期動(dòng)物模型中，該藥展現(xiàn)出單次靜脈給藥就完全清除全部腫瘤的顯著療效。此外，它還在前期體內(nèi)外藥效學(xué)研究和安全性評(píng)價(jià)中取得了良好的數(shù)據(jù)。今年3月，TAA06注射液先后獲得FDA授予的孤兒藥資格和罕見(jiàn)兒科疾病認(rèn)定，用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

友芝友生物：M701

作用機(jī)制：EpCAM × CD3雙特異性抗體

適應(yīng)癥：惡性胸水

M701為友芝友生物研發(fā)的一款注射用重組抗EpCAM和CD3雙特異性抗體。本次，該藥獲批的臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥為胸腔注射治療惡性胸水。癌癥患者往往會(huì)并發(fā)惡性胸水。胸水會(huì)導(dǎo)致腫瘤患者出現(xiàn)呼吸困難、胸痛等癥狀，不僅會(huì)嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，還會(huì)縮短腫瘤患者接受全身治療的機(jī)會(huì)，間接降低患者的生存時(shí)間。

據(jù)友芝友生物公開(kāi)資料介紹，M701的一端靶向上皮細(xì)胞粘附分子（EpCAM）抗原，這是上皮惡性腫瘤細(xì)胞表面最常見(jiàn)的特異性抗原之一，另一端靶向免疫T細(xì)胞表面的CD3抗原。通過(guò)靶向EpCAM抗原及CD3抗原，M701可將T細(xì)胞招募至腫瘤細(xì)胞處，并激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行免疫殺傷，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，緩解或消除腫瘤細(xì)胞對(duì)淋巴管的阻塞和腹膜損傷，進(jìn)而使患者的惡性腹水及惡性胸水癥狀得到控制、緩解和消除。

早先，M701已經(jīng)在針對(duì)惡性腹水患者的1期臨床試驗(yàn)中顯示出療效，該結(jié)果已經(jīng)在2021歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上公布。結(jié)果顯示，在完成核心期治療的16位受試者中，M701藥物單藥展現(xiàn)出良好的腹水控制效果，其中10位受試者的腹水減少或消失，其余6位受試者的腹水也未明顯增長(zhǎng)，總體上腹水病灶的客觀反應(yīng)率（ORR）為62.5%，疾病控制率（DCR）為100%。

目前，友芝友生物正在開(kāi)展M701聯(lián)合全身治療對(duì)惡性腹水的2期安全性和療效研究，初步結(jié)果顯示治療組比腹腔化療組擁有更好的腹水控制效果。根據(jù)友芝友生物新聞稿，本次獲批臨床后，該公司將于近期開(kāi)展M701治療惡性胸水的1b/2期臨床研究。

第一三共：U3-1402

作用機(jī)制：靶向HER3的ADC

適應(yīng)癥：EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

在NSCLC患者中，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變是比較常見(jiàn)的一種類型。雖然表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療攜帶EGFR突變晚期NSCLC的療效已得到充分驗(yàn)證，但治療產(chǎn)生的耐藥性通常會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展。在攜帶EGFR突變的NSCLC患者腫瘤細(xì)胞中，約83%會(huì)表達(dá)HER3蛋白。HER3是受體酪氨酸激酶EGFR家族的成員之一，與異常細(xì)胞增殖和存活相關(guān)，可能與轉(zhuǎn)移發(fā)生率增加、生存率降低和對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療的耐藥性有關(guān)。

公開(kāi)資料顯示，U3-1402（patritumab deruxtecan）是第一三共（Daiichi Sankyo）開(kāi)發(fā)的一款潛在“first-in-class”的HER3靶向在研抗體偶聯(lián)藥物。該藥采用第一三共公司專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，由人源化抗HER3抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷通過(guò)一個(gè)四肽連接子連接而成。該藥曾于2021年12月獲得美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療接受第三代TKI和含鉑療法治療期間或治療后發(fā)生疾病進(jìn)展且攜帶耐藥性EGFR突變的轉(zhuǎn)移性或局部晚期NSCLC患者。本次在中國(guó)，該藥獲批的臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥為：用于治療在EGFR-TKI治療過(guò)程中或治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性或局部晚期EGFR突變NSCLC患者。

在2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上，研究人員公布了U3-1402針對(duì)這類NSCLC患者的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，57名接受U3-1402（5.6 mg/kg）治療的患者，客觀緩解率（ORR）達(dá)到39%，疾病控制率為72%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為8.2個(gè)月。安全性方面，接受5.6 mg/kg U3-1402劑量治療的患者（n=57）安全性特征與先前研究一致。

康禾生物：注射用K11

作用機(jī)制：重組人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子

適應(yīng)癥：骨關(guān)節(jié)炎、退行性軟骨磨損等

根據(jù)康禾生物新聞稿，注射用K11是該公司自主研發(fā)的重組人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）。它通過(guò)激活FGF受體，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖，實(shí)現(xiàn)對(duì)軟骨層修復(fù)的作用，達(dá)到逆轉(zhuǎn)病情的效果。本次K11獲批臨床的適應(yīng)癥為促進(jìn)軟骨再生，可適用于骨關(guān)節(jié)炎、退行性軟骨磨損等病變的治療。康禾生物將于近期啟動(dòng)該藥的1期臨床試驗(yàn)。

骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種高發(fā)的慢性退行性疾病，它的病理特征為關(guān)節(jié)軟骨的退變及磨損、軟骨下骨硬化及脂肪變性、滑膜組織增生等。癥狀以關(guān)節(jié)腫脹疼痛、活動(dòng)受限為主，嚴(yán)重的還會(huì)引發(fā)下肢深靜脈血栓、髖部骨折、心血管疾病等繼發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高等。目前，臨床對(duì)OA主要采用抗炎鎮(zhèn)痛及減緩病情發(fā)展的對(duì)癥治療，尚缺乏真正有效的藥物。注射用K11有望為這類患者提供一種新的選擇。

參考資料：

[1]中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng). Retrieved July 5，2022 , from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

[2]諾誠(chéng)健華新型靶向蛋白降解劑ICP-490新藥研究申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局受理. Retrieved Apr 29，2022 , from https://mp.weixin.qq.com/s/Tk-uOe0d4Pt3zQc0L4Y7SQ

[3]國(guó)際首款針對(duì)兒童實(shí)體腫瘤的CAR-T療法獲CDE臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可. Retrieved July 5，2022 , from https://mp.weixin.qq.com/s/4UQEzBUVqhdlvf3s439hZg

[4]友芝友生物：EpCAM/CD3雙特異性抗體（M701）獲得胸水適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn). Retrieved July 4，2022 , from http://www.yzybio.com/cn/info_104.aspx?itemid=169&parent

[5]一類生物制品注射用K11骨關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可. Retrieved July 5，2022 , from https://mp.weixin.qq.com/s/8KZigecRxdeWVIQhzY845g
[6] Patritumab Deruxtecan Granted U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation in Patients with Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved December 23, 2021, from https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202112/20211223_E1.pdf

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