6 月 16 日，據 CDE 官網顯示，齊魯制藥的第四代 EGFR 抑制劑 QLH11811 首次申報臨床。

來自：CDE 官網

此前，在 2022 AACR 年會上，齊魯首次公布了 QLH11811 的臨床前數據。從數據來看，QLH1811 可逆轉 C797S 突變，同時也可抑制常見的 ex19del、L858R 以及 T790M。此外，研究顯示，QLH11811 降低了多個腫瘤異種模型中腫瘤的生長。

QLH11811 臨床前數據

第三代 EGFR 抑制劑挑戰重重

關于 EGFR 抑制劑，從 2003 年 FDA 批準第一個 EGFR 抑制劑開始，已從第一代抑制劑發展到第二代、第三代。

然而，當前三代 EGFR 抑制劑賽道也已異常擁擠，競爭進入白熱化狀態。當前同領域產品也非常活躍，國內首款獲批上市的國產三代 EGFR-TKI 阿美替尼剛于昨日在英國申報上市，成為同類品種中首個出海的創新藥。

不過三代抑制劑同樣面臨著耐藥性的問題，且其耐藥機制復雜，包括多種情況：可能是由于 C797S、G796D 等靶點獲得性突變，也有 MET、K-ras 等促癌基因發生突變導致 EGFR 下游信號通路激活。此外，也會出現非小細胞肺癌向小細胞肺癌轉化和上皮間質轉化的情況。

其中，最主要的原因是 EGFR C797S 的突變，使得三代抑制劑無法與蛋白形成共價非可逆結合，降低藥物與 ATP 的競爭活性。由此，主要靶向 C797S 突變的第四代 EGFR-TKI 抑制劑應運而生。

全球 7 款產品進入臨床階段

據 Insight 數據庫顯示，當前全球共有 18 款靶向 EGFR-C797S 的抑制劑。其中，7 款已進入臨床階段。

7 款靶向 EGFR-C797S 已進入臨床階段的產品

來自：Insight 數據庫 全球新藥模塊（http://db.dxy.cn/v5/home/）

Blueprint Medicines：

BLU-945 和 BLU-701

Blueprint Medicines 當前擁有 BLU-945 和 BLU-701 兩款口服可逆性選擇性四代 EGFR 抑制劑。在抑制 EGFR 激活性和耐藥性突變同時，不影響野生型激酶的活性。再鼎醫藥擁有這兩款產品在大中華區的開發權益。

BLU-945 醫藥交易

來自：Insight 數據庫 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

當前 BLU-945 和 BLU-701 均已進入臨床階段。在剛過去的 ASCO 會上，Blueprint Medicines 公司報道了 BLU-945 和 BLU-701 臨床試驗進展和入組和排除標準。同時公布了這兩款產品的研究設計。

BLU-945 的 I/II 期研究（SYMPHONY）（摘要號：TPS9156），旨在評估 BLU-945 單藥或聯合使用奧希替尼的安全性和療效數據。

BLU-701 的 I/II 期臨床研究（摘要號：TPS9142）旨在評估 BLU-701 單藥，聯合奧希替尼，聯合化療（卡鉑+培美曲塞）的安全性和療效。

在今年的美國癌癥研究學會（AACR）會議上首次披露了 BLU-945 的 I/II 期SYMPHONY 試驗數據（登記號：NCT04862780），這也是全球首次公布第四代 EGFR 抑制劑的臨床數據。

SYMPHONY 試驗

來自：Insight 數據庫 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

該試驗的劑量遞增階段，共納入了 33 例 EGFR 突變的 NSCLC 患者，包括 55% 的亞洲人。在這些患者中，97 % 的人此前接受過奧希替尼治療，21% 接受過 1-2 種治療方案，79% 的患者接受過 3 種及以上治療方法。

這些患者的耐藥基因 33% 為 EGFR 常見突變+T790M+C797S，還有 27% 的患者未檢出 EGFR 突變。

患者基線特征

在安全性方面，33 例患者中與治療相關的任何級別不良事件為：惡心（21%），頭痛（3%），疲勞（15%）、咳嗽（3%）、嘔吐（9%）、口干（9%）。此外，與治療相關的 3 級不良反應有惡心（3%）和嘔吐（3%）。無 4、5 級不良事件。8 例（24%）患者出現嚴重不良事件，其中只有 2 例（6%）被認為與 3 級嘔吐和 3 級轉氨酶升高有關。總體而言，與野生型 EGFR 相關的不良反應事件均較弱。

BLU-95 治療 EGFR 突變 NSCLC 患者的不良反應

藥代動力學分析顯示，BLU-945 在人體內的半衰期為 24.1 小時，劑量越高，越能達到克服耐藥突變所需的藥物濃度。

對于 EGFR 19del/L858R+T790M+C797S 三重突變，25mg、50mg 等較低劑量也能在服藥 15 天后達到 9 成抑制濃度（IC 90）。對于 L858R +/- C797S 則需要至少 100 mg 劑量才能在服藥 15 天后達到 IC 90。而對于 19del +/- C797S，400 mg 劑量服藥 15 天，依舊無法達到 IC 90，這與臨床前研究結果吻合。

藥代動力學結果

在臨床療效方面，試驗結果顯示，83% 攜帶 T790M 突變患者服用 BLU-945 后 T790M 的 ctDNA 降低了，81% 攜帶 C797S 突變患者服用 BLU-945 后 C797S 的 ctDNA 降低了。其中劑量水平為 400 mg時，所有患者 T790M 和 C797S 的 ctDNA 都降低了，有 3 例完全清除。

BLU-945 治療 EGFR 患者的臨床療效

腫瘤體積評估顯示，有 2 例 19del + T790M + C797S 三重突變患者，接受 400 mg 每天一次 BLU-945 治療時，腫瘤明顯縮小，但是否達到部分緩解有待確認。

不同劑量患者的腫瘤隨時間變化情況

總體而言，BLU-945 是一種高效、選擇性的第四代口服抑制劑。可減少 C797S 等耐藥基因的 ctDNA，以及在 200mg 及以上劑量能明顯觀察到患者的腫瘤縮小。不過，由于 BLU-945 對 ex19del 的抑制作用較弱，需與其他藥物聯用。所幸 BLU-945 的耐受性良好，且不良反應輕微，支持開展與其他藥物的聯用。

據悉，BLU-945 后續將與奧希替尼開展聯合給藥，兩家公司已經簽訂臨床合作協議。

貝達藥業：BPI-361175

去年 5 月，BPI-361175 在國內首次啟動臨床，開展了一項評價 BPI-361175 片在晚期實體瘤患者中安全性、耐受性、藥代動力學和有效性的劑量遞增、開放的 I/II 期研究（登記號：CTR20210966），該試驗目前仍在開展中。

同年 12 月，BPI-361175 用于治療攜帶 EGFR C797S 突變及其他 EGFR 相關突變的非小細胞肺癌的臨床試驗申請獲 FDA 批準，當前在 ClinicalTrials.gov 已登記有兩項試臨床試驗（登記號：NCT05393466、NCT05329298）。

BPI-361175 全球研發進展甘特圖

來自：Insight 數據庫 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

BPI-361175 作用機理圖

來自：貝達藥業官微

此前披露的臨床前數據顯示，BPI-361175 體內外生物學活性一致，可有效抑制攜帶 EGFR C797S 突變腫瘤細胞的增殖，并在多個攜帶 EGFR 相關突變的移植瘤模型上展現了良好的抗腫瘤作用。

BPI-361175 可顯著抑制三突變、雙突變以及單突變多種不同突變 EGFR 激酶的活性以及攜帶相應突變的細胞 EGFR 磷酸化和細胞增殖。

同時，在細胞和激酶水平上 BPI-361175 對 EGFRWT 和 IGF1R 均無明顯抑制，表現出良好的選擇性。在體內，口服 BPI-361175 能夠抑制多種不同 EGFR 突變腫瘤的生長并使其消退。

值得注意的是，BPI-361175 具有良好的腦穿透能力，可顯著延長 BaF3 EGFRDel19/T790M/C797S 腦原位模型小鼠的生存期。

Bridge Biotherapeutics：BBT-176

BBT-176 同樣是一款 EGFR-C797S 抑制劑。研究顯示，BBT-176 在攜帶包括 C797S 在內的三重突變（Del19/T790M/C797S，和 L858R/T790M/C797S）的異種移植動物模型中表現出強力的抗癌活性。BBT-176 與抗 EGFR 抗體聯用，活性顯著增強。

目前，Bridge Biotherapeutics 公司正在開展一項 I/II 期臨床，探索 BBT-176 單藥及聯合利妥昔單抗的安全性、耐受性、和療效。

BBT-176 全球研發進展甘特圖

來自：Insight 數據庫 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

正大天晴：TQB3804

據 Insight 數據庫顯示，正大天晴的 TQB3804 于 2019 年 04 月首次申報臨床，同年 11 年啟動臨床。

來自：Insight 數據庫 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

TQB3804 除了可以解決奧希替尼耐藥，還對 1/2 代 TKI 耐藥后的 T790M 雙重突變有療效。此前研究顯示，TQB3804 對于 d746-750(19del)/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、d746-750/T790M 及 L858R/T790M 的 IC50 值為 0.46、0.13、0.26 及 0.19nM，提示對于 1/2/3 代 TKI 耐藥后出現 EGFR 三重及二重突變的腫瘤細胞都有不錯的抑制能力。

TQB3804 在 19del/T790M/C797S 的不同模型中，都能較好地延緩腫瘤的增長。當前正在開展一項 TQB3804 在晚期惡性腫瘤患者中的劑量遞增及擴展的 I 期臨床研究。

TQB3804 全球研發進度甘特圖

來自：Insight 數據庫 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

Black Diamond Therapeutics：BDTX-1535

Black Diamond Therapeutics 的 BDTX-1535 于今年 1 月獲 FDA 批準進入臨床階段，約一個月后啟動了一項評估口服 EGFR 抑制劑 BDTX-1535 在膠質母細胞瘤或非小細胞肺癌患者中的療效的 1 期研究（登記號：NCT05256290）。當前試驗正在招募患者中，預估 2024 年 9 月完成該試驗。

NCT05256290 臨床試驗

來自：Insight 數據庫 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

翰森制藥：HS-10375

HS-10375 是翰森制藥自主研發的一款四代 EGFR 抑制劑。當前正在開展一項評估 HS-10375 在晚期非小細胞肺癌患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和有效性的I/II 期臨床研究（登記號：CTR20220045）

來自：Insight 數據庫 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

除小分子抑制劑外，針對第三代 EGFR 抑制劑的耐藥問題，其他療法諸如 ADC 也有望提供解決方案，如第一三共的 HER3 ADC 藥物 Patritumab deruxtecan（U3-1402）。U3-1402 采用第一三共公司專有的 DXd ADC 技術設計，將抗 HER3 抗體 Patritumab 與拓撲異構酶抑制劑 DX-8951（依喜替康）通過一個四肽連接子連接。

Patritumab deruxtecan（U3-1402）簡介

來自：第一三共官網

在今年的 ASCO 大會上，U3-1402 公布了針對乳腺癌的臨床數據。此前該藥在 NSCLC 領域公布的早期臨床數據（NCT03260491）也是非常亮眼，該項數據在 2021 ASCO 大會上發表。

試驗中共有 57 例 NSCLC 患者接受了 U3-1402 5.6 mg/kg 每三周一次的治療，之前均接受過 EGFR TKI 治療，86% 奧希替尼，91% 含鉑化療，40% 免疫治療，中位治療線程 4，腦轉移 27 例（47%）。

經確認的客觀有效率 39%，疾病控制率 72%，中位緩解持續時間 6.9 個月，中位無進展生存期 8.2 月。其中 44 例之前接受過奧希替尼和含鉑化療的患者，經確認的客觀有效率 39%，疾病控制率 68%，中位緩解持續時間 7.0 個月，中位無進展生存期 8.2 月。

值得注意的是，該研究在 EGFR C797S 突變、MET 基因擴增、HER2 突變和 BRAF 融合患者中均觀察到腫瘤部分緩解。這意味著此款產品若后續開發順利，很可能具有「通用」潛力。對于 EGFR 抑制劑耐藥的患者而言，無疑是個好消息。

去年 12 月，FDA 已經授予 patritumab deruxtecan（HER3-DXd；U3-1402）突破性療法認定（BTD），用于治療接受第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和含鉑療法治療期間或治療后，發生疾病進展且攜帶耐藥性 EGFR 突變的轉移性或局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

據 Insight 數據庫顯示，針對 NSCLC 適應癥 patritumab deruxtecan 剛于 5 月 10 日啟動一項 III 期臨床試驗（登記號：NCT05338970）。

patritumab deruxtecan III 期臨床試驗

來自：Insight 數據庫 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

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