6月2日，CDE公示擬將益方生物科技的D-1553片納入突破性治療，用于既往接受抗PD-(L)1 治療和/或化療后出現疾病進展，并經檢測確認存在 KRAS G12C 突變且無其它驅動基因突變或重排（如 EGFR，ALK 和 ROS1）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。

D-1553是益方生物自主研發的KRAS G12C突變的口服抑制劑，在臨床前研究中顯示出優異的選擇性及腫瘤抑制效果。

據Insight數據庫顯示，從全球范圍來看， D-1553已針對非小細胞肺癌、結直腸癌等適應癥啟動了多項臨床試驗。在國內，D-1553于2021年1月首次啟動臨床，成為國內首款自主研發并進入臨床試驗階段的KRAS G12C抑制劑；此后，于2021年4月首次公示臨床。

D-1553 國內項目進展

來自：Insight 數據庫 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

在 2022 AACR 年會上，益方生物首次公布了 D-1553 在癌癥患者中的臨床數據。

在一項針對攜帶 KRAS G12C突變的晚期或轉移性實體瘤患者的國際多中心 I 期研究中 ， D-1553 在 22 例患者中耐受性良好 ，沒有觀察到任何劑量限制性毒性。在21 例可評估的患者中，觀察到 19.0% 確認的客觀緩解率 ，疾病控制率為 85.7%。

另一項由上海胸科醫院陸舜教授為主要研究者，針對攜帶 KRAS G12C 突變的NSCLC 患者的研究包括了59 例患者，其中 52 例為可評估療效的患者，客觀緩解率達到 40.4%，疾病控制率達到 90.4%。

KRAS G12C 抑制劑市場潛力大

KRAS 是 Kirsten 鼠肉瘤病毒原癌基因同源體，是人類癌癥中最常出現突變的致癌基因之一，而 G12C 是 KRAS 最常見的突變之一，此前有研究顯示，KRAS G12C 突變陽性在肺癌、結直腸癌、胰腺癌及膽管癌中較為常見，其突變約發生在 14% 的肺腺癌（NSCLC 最常見亞型）、4% 的大腸癌和 2% 的胰腺癌中。因此，KRAS G12C 抑制劑有望成為該類腫瘤患者的有效治療手段。

根據弗若斯特沙利文的數據，2015 年至 2019 年，全球主要 KRAS G12C 突變陽性癌癥的發病人數從 26.3 萬人增長至 29.3 萬人，并預計于 2024 年增長至 33.5 萬人。

然而，目前在全球范圍內僅有一款 KRAS G12C 抑制劑獲批上市，即安進 Sotorasib（代號 AMG510，商品名 LUMAKRAS），于去年 5 月獲 FDA 批準上市，用于治療既往至少接受過一次系統治療的攜帶 KRAS G12C 突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。Sotorasib 首年上市，銷售額就達 9 千萬美元，足見該類產品的市場潛力。

Sotorasib 全球項目概覽

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此外，由于 KRAS G12C 靶點具有廣泛適用性（包括非小細胞肺癌、結直腸癌等），安進的 AMG510 獲批，預計全球 KRAS G12C 突變陽性藥物市場將快速增長，從 2024 年的 31 億美元增長到 2030 年的 148 億美元，期間復合年增長率為 30.1%。

資料來源：Frost & Sullivan

可以預見的是，中國 KRAS G12C 突變陽性藥物市場在藥物獲批后也將獲得快速增長，從 2025 年的 32 億元增長到 2030 年的 215 億元，期間復合年增長率為 46.5%。

資料來源：Frost & Sullivan

賽道競爭激烈，誰將成為國內首款？

由于其可觀的市場前景，當前已吸引國內外多家企業前赴后繼地投入到同類靶點產品的布局中。據 Insight 數據庫顯示，目前全球共有49款KRAS G12C抑制劑在研，處于臨床階段的有20款。而在國內，共有15款在研產品，其中已有14款進入臨床階段。

KRAS G12C 抑制劑國內布局情況

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當前進展最快的是再鼎醫藥的Adagrasib，正在開展 III 期臨床試驗，有希望成為下一個獲批的 KRAS G12C 抑制劑。去年 6 月，再鼎醫藥宣布與 Mirati Therapeutics 達成合作，以 6500 萬美元預付款 + 2.73 億美元里程碑金額獲得 Adagrasib 的大中華區開發和獨家商業化權利。

近期，Mirati 剛宣布了一項 Adagrasib 在 KRYSTAL-1 隊列研究 2 期注冊臨床隊列數據。共有 132 名 患者接受了治療。在入組的患者中，98% 的患者在化療后或聯合化療之前接受過 PD-1/L1 抑制劑治療，中位隨訪時間為 12.9 個月。初步結果顯示：Adagrasib 在 KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者的客觀緩解率（ORR）為 44%，疾病控制率（DCR）為 81%，反應持續時間 (DOR) 的中位數為 12.5 個月。

值得注意的是，此前安進也披露了Sotorasib 的試驗數據，Sotorasib 在 KRAS G12C 突變的 NSCLC 患者的 2 年總生存率 (OS) 為 32.5%，客觀緩解率(ORR) 為 40.7%，DCR 為 83.7%，DOR 的中位數為 12.3 個月。

由此可見，Adagrasib 的 ORR 略高于 Sotorasib （44% VS 40.7%） ，但不存在顯著差異，且由于并非頭對頭臨床研究，因此無法作出優劣分析，當前仍需時間驗證。

目前，Adagrasib 的新藥申請已被受理，并正在接受 FDA 加速批準審查，上市許可申請近期已提交給歐洲藥品管理局。若能在境外獲批上市，想必也能助力其在國內的開發進程。

緊隨其后的就是益方生物的 D-1553，當前正在開展 II 期臨床試驗。

D-1553 國內臨床項目甘特圖

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此外，另有 5 款產品在國內已處于 I/II 期臨床階段，信達/勁方的 GFH925、蘇州澤璟生物的 ZG19018、濟煜醫藥的 JMKX001899 、加科思的 JAB-21822 以及諾華制藥的 JDQ443。

其中，信達/勁方的 GFH925 于 2021 年 5 月首次向 NMPA 遞交臨床申請，同年 8 月啟動了一項 I/II 期臨床。隨后 9 月，信達生物與勁方醫藥達成合作，信達將作為獨家合作伙伴獲得勁方 GFH925 在大中華區的開發和商業化權益，并擁有全球開發和商業化權益的選擇權。

GFH925 醫藥交易

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在本次 2022 ASCO 年會上也披露了科思亦 KRAS G12C 抑制劑的一項臨床試驗數據。在 JAB-21822 用于治療晚期實體瘤的 I/II 期臨床試驗中，53 例患者參與了 5 個不同劑量組的試驗，其中共有 33 例患者經歷過至少一次的治療后腫瘤評估，包括 22 例非小細胞肺癌、9 例結直腸癌、2 例胰腺癌。

在 400mg/d 和 800mg/d 的劑量組中，非小細胞肺癌患者的客觀緩解率（ORR）為70%（7/10），疾病控制率（DCR）為 100%（10/10）。且無劑量限制性毒性。當前該項臨床試驗仍在進行中。

在國內另有 7 款產品也已進入臨床階段，而君實生物的 JS116 也在今年 3 月份剛申報臨床。當前國內 KRAS G12C 抑制劑競爭異常激烈，誰將成為國內首款，仍未可知。

JS116 國內項目進展

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