文丨阿拉蕾

俗話說的好，兒童是祖國的未來。兒童用品，兒童培訓(xùn)，兒童游樂場......有人說，對一個兒童的投入，遠(yuǎn)高于對一個大學(xué)生。但是，面對兒童腫瘤呢？

近些年，靶向藥物、免疫藥物的出現(xiàn)，改變了腫瘤的治療模式。然而，與成人腫瘤藥物研發(fā)的興盛相比，兒童腫瘤的藥物研發(fā)卻暗淡許多，造成這一局面的原因有哪些？為此，我們有幸采訪了王金湖醫(yī)生，與大家分享他的觀點(diǎn)與看法。

兒童腫瘤的生存率十分不理想

癌癥已經(jīng)成為導(dǎo)致兒童死亡的“頭號殺手”，這是2019年《自然》和《柳葉刀-腫瘤》雜志發(fā)表的兩項(xiàng)研究的共同結(jié)論。近些年，小分子藥物、免疫藥物等不斷取得成功，成人癌癥治療領(lǐng)域獲得了巨大進(jìn)步，但是兒童癌癥并未搭上這班“順風(fēng)車”，治療水平進(jìn)步緩慢。即使在發(fā)達(dá)國家，癌癥仍舊是1歲以上兒童疾病致死的主要原因。

先天性結(jié)構(gòu)畸形是此前導(dǎo)致兒童死亡的首要疾病，近些年救治水平提升顯著。2021年7月，著名的《柳葉刀》雜志發(fā)表一項(xiàng)國際、多中心研究結(jié)果，調(diào)查了出生時有先天性結(jié)構(gòu)畸形的兒童，他們后續(xù)的治療情況和預(yù)后。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些孩子的命運(yùn)和出生地相關(guān)，但總體生存率和20年前相比有顯著提升。例如：出生時有嚴(yán)重腸道結(jié)構(gòu)畸形的患兒，在高收入國家的死亡率約為5.6%，中等收入國家為20.4%，低收入國家高達(dá)39.8%。

在這項(xiàng)研究中，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院是中國區(qū)牽頭單位，聯(lián)合南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院等11家兒童醫(yī)院，提供了近500個病例（約占10%）。按照WHO的標(biāo)準(zhǔn)，中國屬于中等收入國家，但我們很驕傲地看到中國的救治水平與高收入國家是相似的。

在《柳葉刀-腫瘤》雜志的一項(xiàng)研究中，研究者們在全球范圍內(nèi)對兒童腫瘤的救治水平進(jìn)行了區(qū)域分析。結(jié)果顯示，中國兒童癌癥的治療水平處于全世界的后20%。雖然這項(xiàng)研究中沒有中國大型的兒童醫(yī)學(xué)中心參與，數(shù)據(jù)可能不是那么準(zhǔn)確，但可以作為參考，也能看出國際上對中國兒童診治水平的一個評價(jià)。

“缺醫(yī)少藥”是我們目前面對的客觀現(xiàn)實(shí)。“缺醫(yī)”，指的是國內(nèi)高水平的兒童腫瘤診治中心還很少。“少藥”，指的是針對兒童腫瘤研發(fā)的新藥屈指可數(shù)，國內(nèi)目前一個都沒有。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院是目前國內(nèi)最大的兒童腫瘤疑難病例會診中心之一。2020年共接診了400多例兒童惡性腫瘤，其中神經(jīng)母細(xì)胞瘤約占一半。數(shù)據(jù)顯示，即使在我們中心，患兒整體的遠(yuǎn)期生存率與美國相比還是有明顯差距。我們可以做比國外同行質(zhì)量更高的手術(shù)，但是單純依靠手術(shù)并不能解決所有的問題，治療藥物也是決定預(yù)后的關(guān)鍵之一。

兒童腫瘤和成人腫瘤本質(zhì)上存在差異

大部分成人治療藥物不適用于兒童

兒童腫瘤不等于縮小版的成人腫瘤，有兩項(xiàng)研究發(fā)表在2018年同一期的《自然》雜志，共同的結(jié)論就是兒童腫瘤的發(fā)生和惡性演進(jìn)的驅(qū)動機(jī)制均與成人腫瘤有顯著差異。研究表明兒童腫瘤和成人腫瘤的驅(qū)動基因，只有約5%是重合的。因此，很多針對成人開發(fā)的靶向藥物，可能都不適合兒童；有一小部分可能可以應(yīng)用，但兒童腫瘤多數(shù)也沒有在它們的獲批適應(yīng)癥中，這是造成兒童腫瘤治療藥物嚴(yán)重匱乏的根本原因。

由于兒童腫瘤的發(fā)病高峰是在5周歲前，這個年齡的孩子很難早期清楚表述不適，國內(nèi)目前也沒有建立完善的早篩早診機(jī)制，所以兒童腫瘤患兒很大比例是高分期病例，這些孩子是沒有辦法單純依靠手術(shù)解決問題的。

萬幸的是，多數(shù)兒童腫瘤早期對傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的敏感程度遠(yuǎn)高于成人癌癥。不幸的是許多對兒童腫瘤有效的藥物，卻命途多舛。例如，更生霉素是腎母細(xì)胞瘤的治療藥物，療效明確且副作用較輕，后來斷藥了，經(jīng)過多方呼吁，最終更生霉素回到市場。類似這樣的情況層出不求，比如長春新堿、普萘洛爾等。

究其原因，這些藥物對于成人腫瘤來說，可能并非必不可少，在制定藥品目錄時，可能會被忽略。還有一個重要的原因是，價(jià)格太便宜了。價(jià)格便宜，或許對于老百姓來說是個好事，然而“物極必反”，價(jià)格太低，造成藥企沒有利潤甚至是虧本，如何可以繼續(xù)做下去？先不說高大上的精準(zhǔn)治療藥物，兒童腫瘤連基本藥品都缺乏保障。

兒童腫瘤的研究投入、臨床資源、

藥企合作等方面均存在不足

新藥離不開研發(fā)，我們來看兒童腫瘤的藥物研發(fā)情況。首先，我們看看政府在兒童腫瘤方向的研究投入。大家都知道國家自然科學(xué)基金，目前的政策是按照系統(tǒng)評審，并沒有單獨(dú)的兒童腫瘤口。也就是說，在申請基金項(xiàng)目時，兒童腫瘤需要和成人腫瘤領(lǐng)域的專家們PK。兒童腫瘤專業(yè)研究人員原本就少，再加上兒童腫瘤多屬于罕見病，所以數(shù)據(jù)量累積也一定少于成人腫瘤，想要在基金評審中勝出必然是極度困難。

2019年，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院獲得國家自然科學(xué)基金的立項(xiàng)項(xiàng)目數(shù)在全國兒童醫(yī)院排名第一，其中卻沒有兒童腫瘤方向的課題。其它基金也有類似的情況，今年我們團(tuán)隊(duì)申請一項(xiàng)關(guān)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的省級重點(diǎn)科研項(xiàng)目，結(jié)果就有評委以“這個疾病太少，沒有意義”為理由打了低分，可見兒童腫瘤想要獲得政府的科研資金實(shí)在是難。

再看樣本資源。有人說所有的罕見病到了中國都不罕見，在中國做研究，樣本比較容易收集。這句話應(yīng)該只說對了一半，因?yàn)橄噍^歐美國家，中國因?yàn)橛懈蟮娜丝诨鶖?shù)，所以擁有更多的病例數(shù)量。但是，樣本數(shù)量是一個概念，樣本質(zhì)量卻是另一個概念。

之前，我們團(tuán)隊(duì)想要用之前收集的100多例神經(jīng)母細(xì)胞瘤的樣本進(jìn)行全轉(zhuǎn)錄組學(xué)的檢測和分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有70%的樣本質(zhì)控不過關(guān)。通過修改采集和保存的流程，嚴(yán)格執(zhí)行protocol，花了不少時間才解決問題。我知道現(xiàn)在有很多單位也在收集腫瘤樣本，但是流程并不完善。另外，在病例的隨訪方面國內(nèi)也存在很多問題，臨床信息的丟失也使得很多樣本變得沒有價(jià)值。所以，國內(nèi)兒童腫瘤真正高質(zhì)量的樣本也是稀缺的。

最后來說一下藥企，很多人總說藥企應(yīng)該在罕見病方向加大投入，他們有責(zé)任保障這些疾病的治療用藥。事實(shí)是，藥企是一定需要盈利的，至少需要養(yǎng)活他們做藥物研發(fā)的科學(xué)家。以神經(jīng)母細(xì)胞瘤為例，雖然它的發(fā)病率在兒童顱外實(shí)體腫瘤中居首位，但發(fā)病率也僅約為1/10萬。由于藥物應(yīng)用的受眾小，研發(fā)出一款新藥，價(jià)格必然是昂貴的。例如，即將在中國上市的一個針對神經(jīng)母細(xì)胞瘤的單抗藥物，價(jià)格就在100萬左右。這里矛盾已經(jīng)顯而易見了，“便宜了”藥企無法支撐，“貴了”老百姓用不起，這個困局也讓藥企針對兒童腫瘤開發(fā)藥物失去了興趣和動力。

兒童腫瘤藥物研發(fā)路在何方？

截至目前，歐美國家共有6個針對兒童腫瘤研發(fā)的新藥，至少說明這個方向是可以做的，中國目前一個都沒有。隨著國家多個部門對兒童腫瘤重視程度的不斷提高，中國兒童腫瘤的監(jiān)測體系、定點(diǎn)救治體系、臨床研究體系逐步完善，中國的兒童藥物研發(fā)迎來了新的機(jī)遇。

以國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的設(shè)置和建設(shè)為例，其目的就是依托大規(guī)模的兒童醫(yī)療機(jī)構(gòu)，以臨床重大問題為導(dǎo)向，以基礎(chǔ)和機(jī)制研究為手段，醫(yī)研企協(xié)同，建立完善的轉(zhuǎn)化和臨床驗(yàn)證體系，這為兒童腫瘤新藥研發(fā)提供了一個完整的支撐體系。利用好中國的樣本資源，講好中國故事，中國兒童腫瘤的新藥研發(fā)會有更多機(jī)遇。

另外，兒童腫瘤與成人腫瘤雖然機(jī)制不同，但也還是有一些位點(diǎn)、通路、機(jī)制是一致的，能夠及時的將可獲取的小分子藥、免疫藥等在兒童擴(kuò)大適應(yīng)癥，在一定程度上也能幫助緩解兒童腫瘤無藥可用的困境。中國兒童腫瘤診治相對集中，這一點(diǎn)為這些藥物在兒童擴(kuò)大適應(yīng)癥提供了非常有利的條件，會比在歐美有更高的效率。

兒童腫瘤新藥研發(fā)單靠兒童醫(yī)院肯定是不夠的，政府、醫(yī)院、藥企、患者各方缺一不可。希望臨床專家、基礎(chǔ)研究教授、藥企研發(fā)主管等各方合作者們能有更多機(jī)會一起喝喝茶，深度交流溝通，消除各自認(rèn)識的盲區(qū)和誤區(qū)，共同應(yīng)對目前兒童腫瘤藥物研發(fā)困難的現(xiàn)狀。

注：原文有刪減

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