基因治療的概念自1972年被提出后，其后50年間，基礎研究的發展為患者“從根本上進行疾病治療”帶來了新的希望。同時，新的技術如基因編輯的發展也讓“只需一次治療”越來越成為可能。

眼科疾病是理想的基因治療候選對象。一方面，得益于眼睛是免疫特權空間，幾重血-眼屏障使得眼睛與免疫系統相對獨立。另一方面，許多眼部疾病是由于單個或多個基因的缺陷造成的，很多遺傳性眼科疾病的突變已經被精準識別，為基因療法開發提供了眾多的靶點選擇。

在今天的這篇文章里，藥明康德內容團隊將結合全球眼科基因療法的在研管線分析，為您介紹未來1-10年內眼科基因療法領域有望發生的重大進展。

內容概要

眼科基因療法未來一年內重要里程碑

未來一年有17款眼科基因療法有望達到新的里程碑（獲批、遞交監管申請或推進臨床進展等），其中，3款療法有望達到3期及以后的里程碑。

眼科基因療法未來十年潛在發展方向

眼科疾病患者受益群體擴大：青光眼、單純孢疹病毒角膜炎等十幾種疾病為臨床前階段相對于臨床階段新增適應癥，未來這些疾病患者群體有望使用基因療法進行治療；

突破基因載荷限制的非病毒載體占比在臨床前階段相比臨床階段占比上升：目前臨床階段管線中非病毒載體數量占比為6%，臨床前管線中非病毒載體占比為13%；

新技術不斷被開發：基因編輯療法在臨床管線中占比為3%，在臨床前管線占比為11%，同時新型技術如基因編碼（Gene Coding）技術出現。

▲眼科基因療法發展進程（數據來源：參考資料[1-12]，藥明康德內容團隊制圖）

眼科基因療法未來一年內重要里程碑

未來一年內有望達到新里程碑的眼科基因療法共有17款，其中，GenSight Biologics的Lumevoq有望在今年第三季度完成上市需要的生產批次驗證，REGENEXBIO公司的RGX-314的3期臨床試驗將開始患者招募，MeiraGtx的AAV5-RPE65有望開始進行3期臨床試驗。

藥物名稱：Lumevoq

公司名稱：GenSight Biologics

適應癥：Leber遺傳性視神經病變（LHON）

今年1月24日，GenSight Biologics公司宣布，基因療法Lumevoq（lenadogene nolparvovec）的一項長期隨訪研究獲得積極結果。數據表明，在接受該療法玻璃體內單次注射治療4年后，攜帶ND4基因突變的Leber遺傳性視神經病變患者的視力表現出持續的顯著改善。4月14日，公司宣布，預計將在第三季度完成上市要求的生產批次的驗證。歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）對于藥物是否批準的決定預期將在2023年第三季度獲得。

Lumevoq是一種AAV2載體遞送的基因療法，通過一次性玻璃體內注射，表達正常人類ND4基因。LHON是一種罕見的遺傳性眼科疾病，發病率約為1:50000，患者在年輕時中央視力喪失?，F有療法包括支持性療法，如視覺輔助設備、職業康復和社會服務。目前還沒有針對LHON的藥物治療方法。如果獲批，Lumevoq將是潛在的第一個專門針對LHON的治療方法。

新藥名稱：RGX-314

公司名稱：REGENEXBIO

適應癥：濕性老年性黃斑變性

RGX-314是一種一次性基因療法，該藥物使用REGENXBIO的NAV AAV8載體遞送編碼治療性抗體片段的基因，該抗體片段可抑制血管內皮生長因子（VEGF），而VEGF與血管滲漏的產生和液體在視網膜中的積聚有關。2022年，REGENXBIO與艾伯維（AbbVie）合作進行的3期臨床試驗將在美國和加拿大招募患者，用于支持在2024年提交生物制品許可申請（BLA）。

新藥名稱：AAV5-RPE65

公司名稱：MeiraGTx

適應癥：RPE65相關視網膜營養不良

AAV5-RPE65是MeiraGtx公司開發的針對RPE65相關視網膜營養不良的AAV5載體遞送的基因療法，旨在使用細胞特異性啟動子驅動密碼子優化RPE65基因的表達。該藥物正在進行RPE65相關視網膜營養不良的1/2期試驗，并開始計劃進行3期臨床試驗。

公司還有處于1/2期臨床階段的X連鎖視網膜色素變性（XLRP）治療藥物botaretigene sparoparvovec。該藥物利用AAV5載體運送至視桿細胞和視錐細胞光感受器，驅動功能性RPGR基因的表達。Botaretigene sparoparvovec利用該公司專有的人視紫紅質激酶啟動子，限制轉基因在眼睛的感光細胞表達。2021年，MeiraGTx報告了為期12個月的1/2期劑量遞增試驗的結果。該公司已在2022年公布其1/2期隨機擴展隊列研究的結果，并已開始招募3期試驗的受試者。

其余有望達到1期或2期臨床開發里程碑的藥物請見下圖。

▲未來一年有望到達新里程碑的眼科基因療法（圖片來源：藥明康德內容團隊制圖）

眼科基因療法未來十年潛在發展方向

1、適應癥患者群體擴大

通過對全球所有階段的眼科基因療法進行分析，青光眼、單純孢疹病毒角膜炎等十幾種疾病為臨床前階段相對于臨床階段新增適應癥。隨著基因療法在越來越多眼科疾病中開展研究，未來有望為更多患者群體帶來治愈希望。

目前大多數處于臨床開發階段的基因療法都集中在最常見的遺傳性眼科疾病上，如色素性視網膜炎、脈絡膜血癥、Leber遺傳性視神經病變、Leber先天性黑蒙（LCA）、色盲和X連鎖視網膜色素變性（XLRS）等。

處于臨床前開發階段的療法針對的適應癥中，青光眼、先天性聾視網膜色素變性綜合征、視神經紊亂、皰疹性角膜炎、角膜移植排斥等十幾種疾病目前沒有正在進行臨床開發的在研藥物。其中，青光眼是60歲以上人群失明的主要原因之一，也是全球排第二位的致盲性眼病。目前治療方式主要為每日使用眼藥水以及存在失敗風險的手術治療，因此存在著極大的未滿足需求。這使得基因療法極具吸引力。目前有7款用于治療青光眼的基因療法正處于臨床前開發階段，如安斯泰來（Astellas）公司的QTA-020V、Eyevensys公司的EYS-611等。

值得一提的是，臨床前療法擴大的適應癥中，出現了2個與遺傳學因素無關的適應癥——單純孢疹病毒角膜炎和角膜移植排斥反應。其中，復發性單純皰疹病毒1（HSV-1）角膜炎被認為是全球傳染性角膜失明的主要原因。為了解決這一未滿足的醫療需求，Editas Medicine公司開發了一種基因編輯方法，使用AAV遞送CRISPR Cas9核酸酶和引導RNA（gRNA）靶向潛伏HSV-1基因組。

2、突破基因載荷限制的非病毒載體增加

根據對公開載體類型的全球眼科基因在研療法進行載體分布分析發現，所有階段的138款療法中，有122款使用的都為AAV。臨床階段眼科基因療法遞送載體主要為AAV，臨床階段35個基因療法中，僅2個為非病毒載體，占6%，其中1個載體為脂質納米顆粒（LNP）。臨床前階段療法中非病毒載體數量上升至13個，占比上升至13%。未來非病毒載體有望在基因療法遞送中發揮更大的作用。

目前眼部基因療法的主要遞送方式仍為AAV。作為一種存在復制缺陷的病毒，除非有其他腺病毒的輔助，否則AAV無法自我復制。根據目前的研究，AAV不會致人患病，基因整合進宿主細胞基因組的風險也很低。在AAV的基礎上，科學家改造制備的重組腺相關病毒（rAAV）進一步避免了基因整合的風險，因此成為基因療法的有效載體。但AAV存在著遞送基因大小的限制，其遞送基因需為4.7 kb以下。

非病毒載體則不存在遞送基因大小限制。目前已有一款使用非病毒載體的基因療法已經進入2期階段，是Eyevensys公司開發的EYS606，這種治療方式使用了EYS606專有的非病毒遞送方式，在美國進行的2期試驗和在歐洲進行的1/2期早期結果已經初步證明該技術的安全性，且可以成功遞送轉基因。EYS606是一種新型的非病毒基因治療方法，開發用于治療慢性非感染性葡萄膜炎（CNIU）。

另一個引人關注的遞送技術是脂質納米顆粒（LNP）載體。LNP是目前兩款廣泛使用的mRNA新冠疫苗的運送載體。它在將遺傳信息遞送到肝臟方面也已經表現出良好的效果。在眼科基因療法領域，目前已有3款療法使用LNP載體，分別來自Copernicus Therapeutics、Generation Bio以及SalioGen Therapeutics三家公司。其中，Copernicus Therapeutics開發的非病毒基因載體被壓縮成棒狀DNA納米顆粒（DNP），根據公司官網介紹，研究團隊能夠將轉基因在神經元和星形膠質細胞中表達效率提升到裸質粒DNA的一百倍。正是這些DNP的小尺寸（8-11nm）及其在富含核酸酶的環境中的穩定性，使它們能夠通過核膜并安全有效地擴散到細胞核，研究表明在單次治療后顯示穩定的蛋白質水平時間長達一年。

3、新技術不斷被開發

基因編輯療法在臨床管線中占比為3%，在臨床前管線占比為11%，同時新型技術如基因編碼（Gene Coding）技術出現

不同基因療法因為轉基因是否整合到宿主基因上表現不同，其發揮作用的持續時間也大不相同。一般基因治療方式通過載體將基因遞送至細胞核后，不整合到宿主基因上，因而隨著細胞分裂，其治療效果逐漸減弱。而基因編輯采用ZFNs、TALENs和CRISPR/Cas9技術，將DNA打斷后依賴非同源末端連接或同源定向重組修復的方式進行修復，可將基因整合至宿主基因組，因而有望通過一次治療達到根治疾病效果。而稱為基因編碼（Gene Coding）的新技術，是利用專有的哺乳動物衍生酶saliogase的基因組工程技術，其無縫整合機制不會造成雙鏈DNA斷裂，不依賴宿主DNA修復途徑或同源重組，沒有有效載荷限制。

基因編輯目前已有1款療法進入臨床1/2期（上圖中歸為臨床1期），它由上文中已經介紹過另一款療法的Editas Medicine公司開發。針對Leber先天性黑蒙10開發的基因編輯療法EDIT-101是一款在體內進行CRISPR基因編輯的療法。針對CEP290基因中的一個致病突變，該突變會導致眼部感光細胞退化。EDIT-101旨在去除CEP290突變。這種方法可以恢復正常的蛋白質表達、感光器功能，并最終恢復視力。去年9月，Editas Medicine公司公布了1/2期臨床試驗的初步數據。在安全性方面，試驗未觀察到嚴重不良事件和劑量限制性毒性。同時，在兩名接受中等劑量治療的成人患者中發現支持臨床獲益的療效。今年5月1日，公司在視覺與眼科研究協會（ARVO）2022年度會議上發表其1/2期試驗安全性數據，結果顯示治療后全身病毒持續存在的風險很小。

由SalioGen Therapeutics公司開發的用于治療遺傳性黃斑變性疾病的基因編碼療法，目前仍處于臨床前開發階段?；蚓幋a通過添加新的基因組代碼來打開、關閉或修改新基因或現有基因的功能，由SalioGen的精確DNA整合技術完成。該技術基于哺乳動物衍生的基因組工程酶，名為saliogase。其公司首席執行官Ray Tabibiazar博士說：“Saliogase可將任何大小的新DNA無縫插入到精準、確定的基因組位置。”

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