文 | April Chen

羅氏的tiragolumab是首個進入III期的TIGIT抑制劑，備受關注，而今年兩項研究的失敗，盡管還沒有最終更多的細節公布，但股市的下跌已經表現出對靶點前景是否會步入IDO和IL-2全軍覆沒后塵的擔憂。

5月11日，羅氏公布PD-L1+TIGIT聯合一線治療非小細胞肺癌三期臨床SKYSCRAPER-01的中期數據研究結果公布，其TIGIT抗體tiragolumab +atezolizumab與atezolizumab單藥對比作為一線治療PD-L1高表達的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，該研究沒有達到其主要終點之一的無進展生存期（PFS）。這是SHYSCRAPER系列試驗失敗的第二個，在兩個月前，tiragolumab+atezolizumab+化療聯合治療小細胞肺癌SCLC的三期臨床SHYSCRAPER-02沒有達到主要終點PFS。

Tiragolumab早期NSCLC試驗結果

Tiragolumab在早期試驗中沒有針對SCLC人群的試驗，而開啟NSCLC一線治療試驗的信心主要來自于名為CITYSCAPE的II期試驗的成功。這個試驗與SKYSCRAPER-01試驗人群類似，不一樣的主要是納入人群為TPS≥1%，將TPS 1-49%與≥50%作為分層因素之一。

結果顯示，在中位隨訪時間30.4個月后，在PD-L1高表達人群 (TPS ≥ 50%) 的中，tiragolumab+atezolizumab對比atezolizumab單藥將疾病惡化或死亡的風險（PFS）降低了71%（mPFS=16.6 vs. 4.1個月；HR=0.29)；類似的，死亡風險（OS）降低了77%。

CITYSCAPE試驗設計

CITYSCAPE試驗療效

雖然PD-L1高表達組人群例數較少，僅58例，但呈現的療效結果顯示聯合療法的潛力。但若將這個試驗結果與Atezolizumab單藥獲批PD-L1高表達NSCLC一線治療的Impower110試驗比較，主要有兩點區別，一是Atezolizumab單藥在PD-L1高表達人群mPFS，在CITYSCAPE試驗中僅有Impower110試驗的一半，4.1 vs. 8.2個月；二是兩個試驗評估PD-L1高表達采用的標準不一致，CITYSCAPE放棄了在Impower研究中使用的是Ventana SP142試劑TC3（腫瘤細胞PD-L1表達≥50% ）或IC3（腫瘤浸潤的免疫細胞的PD-L1表達≥10%）的標準，改為使用與pembrolizumab一樣的22C3 TPS≥50%。

盡管Impower110試驗中也做過不同試劑檢測PD-L1高表達的分析，534例可用SP142試劑與22C3試劑檢測PD-L1表達狀態人群中，有152例（28.5%）顯示兩種試劑都有PD-L1高表達，OS在22C3試劑檢測PD-L1高表達人群中略好，HR分別為0.6和0.7，但不太了解為何II期換用了與之前其他試驗不同的PD-L1檢測試劑。

若與另一個雙免疫療法Pembrolizumab+ ipilimumab對比Pembrolizumab用于PD-L1 TPS ≥ 50%（22C3試劑）一線NSCLC治療的III期試驗KEYNOTE-598 試驗對比，結果顯示pembrolizumab+ipilimumab 的mOS（21.4 vs. 21.9個月）和mPFS（8.2 vs. 8.4個月）均未優于pembrolizumab單藥。對比這個試驗，CITYSCAPE試驗中聯合用藥組PFS與Pembrolizumab類似。

SKYSCRAPER-01試驗目前具體數據沒有公布，盡管PFS缺乏統計學意義，但不一定表示轉化為OS會失敗，只是可能在這個試驗中的表現沒有之前預期的獲益那么顯著。

SKYSCRAPER-01試驗設計

其他TIGIT抑制劑也在追蹤肺癌一線治療

另外開發得較快的兩個TIGIT抑制劑也備受關注，因為都是TIGIT+PD-(L)1的組合用于NSCLC一線治療的角逐。

默沙東的vibostolimab+Pembrolizumab用于PD-L1陽性（≥1%）的NSCLC一線治療人群的III期試驗KEYVIBE-003已啟動，早在2020年的ESMO上也公布這一組合在NSCLC初治人群的結果，結果顯示相較于全人群，在PD-L1陽性（TPS≥1%）人群ORR從24%提升至31%，mPFS在TPS≥1%也優于<1%的人群（8.4 vs. 4.1個月），但需要注意的是試驗總人群為41個人，其中有TPS表達狀態的患者僅25人。

vibostolimab+Pembrolizuma 用于NSCLC初治I期試驗療效結果

另一個就是Arcus和吉利德共同開發的TIGIT抑制劑domvanalimab，最近公布了名為ARC-7的II期試驗的進行了第三次中期分析，這個試驗納入PD-L1 TPS≥50% 初治NSCLC患者，并隨機進入三個用藥組：zimberelimab（PD-1抑制劑）單藥，domvanalimab+zimberelimab、domvanalimab+zimberelimab +etrumadenant（腺苷A2a/A2b雙重受體拮抗劑）。目前結果兩個聯用組的ORR和DOR均優于zimberelimab單藥組，且自前兩次中期分析一來，聯合組ORR都在相對于zimberelimab單藥組有了更顯著的提高。

ARC-7試驗設計

這個試驗有望在2022年年中完成，并計劃在2022年第四季度啟動III期試驗 STAR-121，以評估domvanalimab+zimbrelimab+化療與pembrolizumab+化療在一線NSCLC PD-L1所有患者中的療效。

TIGIT+PD-(L)1抑制劑聯合在無論是SCLC或NSCLC一線治療的爭奪是激烈的，不少都進入了III期試驗階段。現在說TIGIT靶點的失敗還為時尚早，羅氏將在今年的ASCO上公布SKYSCRAPER-02的試驗結果，成功需要學習，而失敗會是更有借鑒意義，畢竟各大國際藥企都感受到了開發壓力，在GSK以6.25億美元從iTeos Therapeutics獲得EOS-448共同開發機會，吉利德去年11月向 Arcus支付7.5億美元期權費用以獲得包括Domvanalimab在內的開發權，諾華也斥資3億美元獲得百濟神州的ociperlimab海外開發權益。國內也有很多正在跟進開發TIGIT抑制劑的公司，百濟神州、君實生物、康方生物、信達生物、華海藥業、百奧泰等，其他的還有開發TIGIT/PD-(L)1雙抗，包括普米斯、澤璟制藥等。

目前在臨床階段用于肺癌治療的TIGIT抑制劑

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