作者：白露

惡性黑色素瘤是一種起源于皮膚黑色素細胞的腫瘤，其惡性程度高，是第三大常見的皮膚癌，并被認為是皮膚癌相關死亡的主要原因。局部和遠端轉移性黑色素瘤（分別為III期和IV期）的預后各不相同，但通常很差，III期的5年生存率為13%~69%，IV期低至6%。

隨著免疫治療的興起，特別是免疫檢查點抑制劑的應用，晚期黑色素瘤患者的生存期顯著延長。未來以免疫檢查點抑制劑為基礎的治療模式將逐漸改善惡性黑色素瘤患者的生存。

4月27日，Nature Reviews Drug Discovery上發布的一篇文章，從當前療法、新興療法和市場指標三個維度對惡性黑色素瘤市場進行了分析：免疫檢查點將持續占據主導地位，聯合療法逐漸增加。

當前療法

在過去10年中，針對PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑、小分子BRAF和MEK抑制劑，以及包含這些類別藥物的聯合方案革新了惡性黑色素瘤的治療。

約40%~50%的惡性黑色素瘤患者表達BRAFV600激活突變。3種BRAF/MEK抑制劑聯合療法已被批準用于治療BRAFV600突變陽性的不可切除或轉移性黑色素瘤患者。它們分別是：維莫非尼+考比替尼（Zelboraf+Cotellic；羅氏/基因泰克/日本中外制藥）；達拉非尼+曲美替尼（Tafinlar+Mekinist；諾華）；恩可非尼+比尼替尼（Braftovi+Mektovi；輝瑞）。相比于單劑BRAF抑制劑，它們將被優先使用。其中，達拉非尼+曲美替尼也被批準用于BRAFV600突變陽性的淋巴結受累患者（局部晚期或III期疾病）完全切除后的輔助治療。這是唯一被批準作為輔助治療的BRAF/MEK抑制劑組合。

PD-1抑制劑納武利尤單抗（Opdivo；百時美施貴寶）和帕博利珠單抗（Keytruda；默沙東）在各種癌癥的治療模式中確立了牢固的地位。它們的適應癥標簽寬泛，涵蓋了不可切除的轉移性癌癥的治療，以及淋巴結受累并接受了完全切除的患者的輔助治療。2021年12月，FDA進一步擴大了帕博利珠單抗的標簽范圍，將完全切除的具有很高疾病復發風險的IIB-C期患者包括在內；納武利尤單抗正在同一條件下進行III期臨床試驗。

雙重免疫檢查點阻斷，如PD-1抑制劑納武利尤單抗和 CTLA-4 抑制劑伊匹木單抗（Yervoy；百時美施貴寶）也被批準用于治療不可切除或轉移性黑色素瘤。這種聯合療法顯示出前所未有的6年中位總生存期（OS），而不到十年前的生存期僅為6?9個月。2022年3月，FDA批準了一種靶向LAG-3和PD-1的新型first-in-class免疫檢查點抑制劑組合Opdualag（百時美施貴寶），它是納武利尤單抗+relatlimab固定劑量組合，用于治療不可切除的轉移性惡性黑色素瘤。在其III期試驗RELATIVITY-047中，與納武利尤單抗單藥療法相比，該聯合療法的中位無進展生存期（PFS）增加了一倍多，并顯示出與納武利尤單抗相似的安全性。Opdualag也正在被評估作為III-IV期黑色素瘤完全切除后的輔助治療（RELATIVITY-098）。

包含PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（Tecentriq；羅氏/基因泰克/日本中外制藥）、BRAF抑制劑維莫非尼和MEK抑制劑考比替尼的三聯療法，為晚期BRAFV600突變陽性患者提供了另一種一線治療方案。盡管三聯療法的中位PFS和應答持續時間比BRAF/MEK二聯療法更長，但它缺乏成熟的OS數據，并且具有更高的毒性。另一個由PD-1抑制劑（帕博利珠單抗）和BRAF/MEK抑制劑（恩可非尼/ 比尼替尼）組成的三聯療法正在III期 STARBOARD試驗中被評估作為晚期黑色素瘤的一線治療。

Talimogene laherparepvec（Imlygic；安進）是一種溶瘤病毒病灶內局部療法，具有持久的抗腫瘤活性。它被批準用于治療初次手術后出現不可切除的皮膚、皮下和淋巴結病變的復發患者。

新興療法

惡性黑色素瘤在研管線主要為包含現有療法（如PD-1抑制劑）及新型療法的組合療法。具體可參照下表。

表1 | 部分皮膚惡性黑色素瘤在研療法

注：HDAC=histone deacetylase; IDO=indoleamine 2,3-dioxygenase; TLR9=toll-like receptor 9 （來源：Nature Reviews Drug Discovery）

侖伐替尼（Lenvima；Eisai）是多種酪氨酸激酶抑制劑，其與帕博利珠單抗聯合正在一項III期試驗（LEAP-003）中被研究作為不可切除或轉移性黑色素瘤的一線治療。該療法還在LEAP-004 II期試驗中，被評估用于接受抗PD-1/PD-L1治療后進展的患者，中位OS為14個月。

組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑HBI-8000，即西達本胺（Hiyasta；HUYABIO）聯合納武利尤單抗的口服療法正在進行III期臨床試驗，用于先前未接受免疫檢查點抑制治療的晚期惡性黑色素瘤患者。西達本胺是深圳微芯生物自主研發的具有全新化學結構且獲全球專利授權的亞型選擇性HDAC抑制劑，于2014年12月在中國獲批用于治療復發或難治性外周T細胞淋巴瘤。

處于III期臨床試驗階段的還有兩種病灶內療法。第一種是TLR9激動劑vidutolimod（Checkmate Pharmaceuticals），它以生物病毒樣顆粒的形式被遞送，可激活先天免疫系統。該藥物正在被研究與納武利尤單抗聯用，作為晚期黑色素瘤的一線治療藥物（CMP-001-011），并已獲得FDA的快速通道資格。第二種是daromun（Nidlegy，Philogen），這是一種雙重免疫細胞因子組合，包括L19-IL2（darleukin）和L19-TNF（fibromum），靶向纖連蛋白的EDB結構域。Daromun正在被評估作為IIIB–C期黑色素瘤的新輔助療法。

一些治療性疫苗也正在進行惡性黑色素瘤的臨床試驗，它們都與PD-1抑制劑聯合使用進行評估。其中最為領先的是IO102-IO103（IO Biotech），這是一種基于肽的疫苗，旨在靶向2,3-dioxygenase（IDO）和PD-L1。在III期試驗IOB-013/KN-D18中，IO102-IO103聯合帕博利珠單抗正在被評估作為未經治療的不可切除或轉移性黑色素瘤一線療法。其他治療性疫苗是基于mRNA的，正在進行II期試驗。BNT111（BioNTech）由一組固定的4種mRNA編碼的腫瘤相關抗原組成，目前正在被評估與cemiplimab (Libtayo; 賽諾菲/再生元）聯用，治療 PD-1復發或難治性不可切除或轉移性黑色素瘤。BioNTech（與基因泰克合作）有另一種基于mRNA的惡性黑色素瘤候選疫苗BNT122（autogene cevumeran），一種新抗原和患者特異性療法。Moderna和默沙東還聯合開發了一種新抗原特異性基于mRNA的個性化疫苗mRNA-4157，與帕博利珠單抗聯合使用。

過繼性細胞療法用于不可切除或轉移性惡性黑色素瘤還處于早期臨床開發階段。Lifileucel（Iovance Biotherapeutics）和ITIL-168（Instal Bio）是自體腫瘤浸潤淋巴（TIL）細胞療法，正在多隊列II期試驗中進行研究。其中，Lifileucel處于兩項試驗中：針對接受過PD-1治療患者的試驗（C-144-01）和針對未接受PD-1治療患者的試驗，包括與帕博利珠單抗聯用的評估（IOV-COM-202）。Lifileucel基于C-144-01試驗的數據，獲得了FDA的再生醫學先進療法資格認定。ITIL-168在接受過PD-1治療的患者中作為單藥療法進行評估 (DELTA-1)，并獲得FDA孤兒藥認證。

諾華正在開發靶向PD-1和LAG-3的聯合療法，即spartalizumab+LAG525。其正處于II期試驗PLATforM中，被評估用于先前治療過的不可切除或轉移性黑色素瘤。

Tebentafusp（Kimmtrak；Immunocore）是一種靶向gp100并與CD3抗體片段融合的雙特異性可溶性高親和力T細胞受體（TCR）療法 。在惡性黑色素瘤的Ib/II期試驗中，該藥物與阿斯利康的PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（Imfinzi）和/或CTLA-4抑制劑替西木單抗聯用。Tebentafusp于2022年1月成為第一個獲得FDA批準的治療葡萄膜黑色素瘤的TCR療法。

市場指標

2021年，惡性黑色素瘤療法在主要市場的銷售額為47億美元，其中大部分（72%）由免疫檢查點抑制劑持有：納武利尤單抗（14億美元）、帕博利珠單抗（13億美元）和伊匹木單抗（7.3億美元）。鑒于獲批療法的使用增加（包括標簽擴展）以及新藥的批準，惡性黑色素瘤市場預計將以每年5%的速度增長，到2030年將達到72億美元（下圖）。

圖1 | 皮膚惡性黑色素瘤關鍵療法主要市場的估算銷售額（按藥物類別）。2021年（左）和2030年（右），美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本7個主要市場的銷售額。

預計在2021至2030年，檢查點抑制劑將繼續占據主導地位，到2030年將占據74%的市場份額。最近批準的抗LAG-3/PD-1聯合療法Opdualag預計將成為最暢銷的療法（23億美元），其次是帕博利珠單抗（13億美元）和納武利尤單抗（12億美元）。盡管Opdualag無長期OS數據，但其與納武利尤單抗+伊匹木單抗相比可觀的療效（就PFS而言）以及更小的副作用將促進該療法的使用，從而推動銷售。

在2021至2030年間，聯合療法在惡性黑色素瘤市場將逐漸增加。預計到2030年，聯合療法將占據約58%的份額（42億美元）。BRAF/MEK抑制劑組合預計占總市場的15%；恩可非尼+比尼替尼將成為2030年商業上最成功BRAF/MEK療法（7.06億美元）。含有PD-1/PD-L1和BRAF/MEK抑制劑的三聯療法由于其高毒性、高成本以及與其他組合療法的競爭，預計難以獲得市場份額。

2021至2030年，其他值得關注的入市玩家包括first-in-class的TIL療法lifileucel，預計2030年將獲得5.09億美元的收入。HDAC抑制劑HBI-8000和基于肽的疫苗IO102-IO103預計產生的市場影響較小，每種疫苗的獲益都不到1億美元，這主要是早期入市的聯合療法的競爭導致的。

參考資料：

Liseth M. Parra & Rachel M. Webster. The malignant melanoma market. Nature Reviews Drug Discovery. 2022.

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