摘要：4月28日，國內(nèi)首款第三代ALK抑制劑獲批上市。

4月28日，輝瑞的ALK抑制劑洛拉替尼獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于治療ALK 陽性晚期NSCLC。這也是國內(nèi)首款獲批的第三代ALK 抑制劑。

翻開硬幣的另一面，國內(nèi)此前已獲批5款一/二代ALK抑制劑。風(fēng)雨如晦，等待6款A(yù)LK抑制劑的將是各自不同的命運。

間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因是一種與腫瘤密切相關(guān)的酪氨酸激酶，可被易位或突變激活，出現(xiàn)異常表達如基因突變、重排及擴增等，激活體內(nèi)的細胞信號傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致腫瘤的生長、分化和遷移。ALK突變患者約占NSCLC 患者的5-7%。

非小細胞肺癌（NSCLC）包含除小細胞肺癌（SCLC）外的所有類型的肺上皮癌，約占肺癌總量的85%。非小細胞肺癌最常見的類型是鱗狀細胞癌、大細胞癌和腺癌。根據(jù)弗若斯特沙利文，中國肺癌新發(fā)病例數(shù)呈穩(wěn)步增長趨勢。從2015 年到 2019年間，中國 NSCLC新發(fā)病例數(shù)從 66.9萬增加到 76.1萬，復(fù)合年增長率為3.3％。

整體來說，ALK突變是NSCLC患者中較為少見的一類細胞亞型，但由于NSCLC患者人群基數(shù)大，因此ALK抑制劑仍具有廣泛的未滿足臨床需求和市場潛力。

圖1：肺癌分類及風(fēng)險因素

一/二/三代ALK抑制劑的區(qū)別

ALK抑制劑不斷更迭的主要原因在于耐藥性問題。一代ALK抑制劑為克唑替尼，克唑替尼耐藥約有60%是由藥代動力學(xué)問題所引起的，是由于藥物暴露濃度不夠引起的進展，這部分耐藥可通過增加用藥量來改善療效。因此臨床上在進展后持續(xù)使用克唑替尼仍可能有較長時間的獲益。

二代ALK抑制劑包括塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼，二代ALK抑制劑的耐藥機制則主要是與ALK通路及相關(guān)旁路的有關(guān)，三代ALK耐藥機制也是如此。布格替尼是一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑，可強效抑制ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變，獲批用于克唑替尼耐藥的二線治療。

二/三代ALK抑制劑耐藥的原因均在于激酶域突變，因此癌癥患者ALK二代藥物耐藥后，如沒有三代ALK抑制劑能克服的激酶域突變，就難以獲益于三代抑制劑的使用。所以二代ALK抑制劑耐藥后，需進行病理組織或血液活檢以查明耐藥原因，進而對癥下藥。

此次獲批的洛拉替尼（lorlatinib）為三代ALK抑制劑，是ROS1 和 ALK受體酪氨酸激酶的一種口服大環(huán)三磷酸腺苷競爭性小分子抑制劑。在臨床前研究中，對ROS1 或 ALK重排，在克唑替尼耐藥的ROS1 突變以及克唑替尼、阿來替尼、塞瑞替尼和布格替尼耐藥的ALK 獲得性突變中，洛拉替尼顯示出強效和選擇性抑制活性，并能夠穿透血腦屏障。

洛拉替尼2018 年在美國和日本獲批上市，2019年在歐洲獲批。在美國，洛拉替尼獲批用于一線治療ALK 陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者；在歐盟，洛拉替尼獲批單藥用于接受艾樂替尼或色瑞替尼作為首個ALK-TKI 療法、或接受克唑替尼及至少一種其他ALK-TKI 治療后病情進展的ALK 陽性晚期非小細胞肺癌成人患者。

ALK抑制劑院內(nèi)市場分析

第一代ALK抑制劑

克唑替尼2013年在中國上市銷售，目前生產(chǎn)廠家只有輝瑞一家原研企業(yè)。根據(jù)PDB國內(nèi)樣本醫(yī)院市場數(shù)據(jù)，上市以來克唑替尼保持了平穩(wěn)較快增長，2018年稍有下降，原因在于同年克唑替尼的兩個適應(yīng)癥均通過醫(yī)保談判納入國家醫(yī)保目錄。納入醫(yī)保后的第二年，克唑替尼“以價換量”效果明顯，銷售額達到了3.8億元，同比增長439.4%。克唑替尼銷售額的快速增長離不開醫(yī)保降價帶來的患者增量，另一方面也體現(xiàn)出輝瑞的快速調(diào)整和市場營銷能力。

圖2：克唑替尼歷年銷售增長分析

第二代ALK抑制劑

塞瑞替尼和阿來替尼同為二代抑制劑，同年在國內(nèi)獲批上市。然而，由于塞瑞替尼的臨床療效不如阿來替尼，院內(nèi)銷售也走出了兩個不同的天地。阿來替尼自2018年獲批以來，銷售額一路“高歌猛進”，2020年甚至達到了47倍的同比增長。截至2021年，阿來替尼樣本醫(yī)院銷售額為5.5億元，超過一代ALK抑制劑，成為當(dāng)之無愧的ALK銷售冠軍。

相比之下，塞瑞替尼2021年銷售額僅0.66億元，同比負增長5.75%。阿來替尼原研廠家為羅氏制藥，塞瑞替尼為諾華制藥。

圖3：塞瑞替尼歷年銷售增長分析

圖4：阿來替尼歷年銷售增長分析

恩沙替尼2020年年底獲批上市，2021年樣本醫(yī)院銷售額為500萬元，暫不能與先行者相比。布格替尼今年3月份獲批上市，原研廠家為武田制藥?？偟膩砜?，已產(chǎn)生銷售數(shù)據(jù)的4款A(yù)LK抑制劑中，二代阿來替尼發(fā)展勢頭最猛，一代克唑替尼緊隨其后；塞瑞替尼明顯落后，恩沙替尼有待觀望。

前有力有不逮的同行者塞瑞替尼，后有迭代升級的三代“小弟”洛拉替尼，布格替尼能否打開市場，贏得一席之地？洛拉替尼又能否將自身的差異化優(yōu)勢，轉(zhuǎn)變?yōu)閷崒嵲谠诘氖袌鰞?yōu)勢？醫(yī)藥地理將持續(xù)關(guān)注。

可以確定的是，布格替尼此次獲批，將為ALK突變的NSCLC患者提供更多治療選擇和臨床獲益，相信隨著研究工作的不斷深入，ALK抑制劑將為腫瘤的治療帶來更多新希望和新方法。

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