文 | 藥瘋

具有臨床優勢的潛力靶點，是創新藥研發企業爭相尋找的目標。然而，面對當今全球的新藥研發形勢，已很難將一個極佳的潛力靶點據為己有，尤其是對于競爭最為激烈的腫瘤領域。

那么，新靶點是否帶著高風險去跟，老靶點是否能解決已有的臨床問題，都是新藥研發者所不得不做出的抉擇。如NAMPT，這個已經經歷了一定開發的腫瘤領域靶點潛力如何？根據現有藥物特點如何進行產品跟進？國內藥企為何對其產生一定的青睞？

01

NAMPT/發現&分布&功能

1994年，首次從激活的人外周血淋巴細胞的cDNA基因庫中篩選出其編碼基因，當時被命名為PBEF；2001年，發現PBEF在細胞內具有NAMPT（nicotinamide phosphoribosyltransferase）的活性，因而又稱NAMPT；2005年，逐漸證實PBEF、NAMPT和visfatin實際上是由一種基因編碼的同一個蛋白質分子。

NAMPT廣泛表達于人骨髓、肝、肌肉、內臟脂肪等器官和組織，并表達于免疫細胞、心肌細胞、成纖維細胞、神經細胞等多種細胞，但星形膠質細胞不表達NAMPT，可見該蛋白在生理及病理狀態下均有重要作用。胞內NAMPT主要分布于胞質、胞核和線粒體，以ATP為激活物，作為NAD補救合成途徑的限速酶而發揮其生物學功能，參與能量代謝、還原性生物合成、抗氧化反應、細胞存活以及死亡。胞外，NAMPT具有生長因子作用，如在干細胞因子和白細胞介素7存在時，NAMPT可促進前B細胞克隆形成并有利于B細胞成熟，這也是其最初被稱為PBEF的由來。

腫瘤患者體內細胞內與細胞外NAMPT均比正常對照有明顯升高，已有研究證明結直腸癌、胃癌、黑色素瘤、膠質瘤、乳腺癌患者體內，NAMPT的含量明顯增高。

圖1.1 iNAMPT和eNAMPT在癌癥中的標志和功能

（圖片源：doi.org/10.1016/j.semcdb.2019.05.001）

02

細述NAMPT代謝路徑

通過上述對NAMPT的發現、分布、基本生物學功能的介紹，下面重點介紹下NAMPT周邊的重點標志物，以及相互作用。

現階段關于NAMPT介紹的文獻，大都將其與NAD相連通，如此就關聯了NAD的生物學特性，并同時與表觀遺傳、腫瘤微環境關聯。

NAMPT通過促進5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）中的核糖組分與NAM可逆性結合，使NAM轉化為NMN，進而NMN在NMNAT作用下轉化為NAD。如細胞內NAMPT含量不足或酶活性降低，則NAD的合成途徑及NAD參與的細胞代謝被阻斷，導致腫瘤細胞產生ATP和1，3-二磷酸甘油酸等生物大分子的能力下降，對細胞外葡萄糖缺乏的耐受能力減弱。與此同時，NAMPT通過合成NAD間接影響NAD依賴的酶活性，進而調節腫瘤細胞代謝和NAD合成能力。信號通路見下圖。

圖2.1 NAMPT與NAD相關的信號關聯

（圖片源：doi: 10.1016/j.pharmthera.2015.02.004）

03

NAMPT抑制劑開發統計

全球化的新藥研發，正在逐漸呈現賽道擁堵狀態，任何有希望的靶點，都會得到研究人員的青睞，以期獲得一定的市場先機。NAMPT抑制劑的開發，早在多年前即開始了藥物開發，并有相關的品種進入了臨床研究，但由于一些品種所呈現的安全性問題，停掉了試驗和項目。

早期開發的品種主要有以下幾個：FK866、CHS828、CB30865、IS001，最高階段臨床II期；其中，FK866的研究內容較多，又名達珀利那（Daporinad），IS001為其類似物。

圖3.1 早期開發的NAMPT抑制劑

FK866，開發公司為Apoxis，該公司早于2007年被Topo Target收購，2014年經合并為現在的Onxeo；該化合物的發現來自篩選，能有效地引發人肝癌細胞HepG2凋亡，IC50約為1nM。在酶動力學實驗中，NAMPT對底物NAM的最大反應速率為282pM，Km為1.8μM，FK866會劑量依賴性地降低酶的Vmax值，對Km值則有輕微的增加。FK866對酶-底物復合物的抑制常數Ki為0.4nM，對酶的抑制常數Ki為0.3nM。配體與受體的親和作用如下圖所示。

圖3.2 FK866 & NAMPT ~ X射線結構（左）--配體相互作用示意圖（右）

FK866臨床研發主要指向B細胞慢性淋巴細胞白血病、皮膚T細胞淋巴瘤、黑色素瘤。已完成的臨床試驗見下表。

表3.1 FK866已完成的臨床試驗

而除了上述文獻介紹較多的4個品種外，當前進入臨床階段的NAMPT抑制劑還有處于臨床II期的KPT-9274（已與國內徳琪醫藥合作開發）、臨床I期的OT-82；臨床前品種則相對較多，近十余個品種有公開報道。

KPT-9274，由Karyopharm研發，主要用于治療非霍奇金B細胞淋巴瘤和實體瘤。2018年5月，Karyopharm Therapeutics與德琪醫藥簽訂協議，德琪醫藥將擁有在中國、韓國和東南亞國家聯盟成員國開發以及商業化KPT-9274所有腫瘤適應癥。不過，需要注意的是，KPT-9274是同類首款p21-活化激酶4（PAK4）和煙酰胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT）口服抑制劑，PAK4是一種信號蛋白，用于調節多項基礎細胞進程，包括胞內運輸，細胞分裂，細胞形態與運動，細胞存活，癌癥的免疫防御和發展。PAK4與多種參與癌癥發展的主要信號分子相互作用，包括beta-catenin，CDC42，Raf-1，BAD和肌球蛋白輕鏈。NAMPT是一種多效蛋白，在細胞內外行使多種功能，如酶、細胞因子、生長因子和激素等，并且能在細胞內與PAK4形成復合體。在鼠類腫瘤模型中，ATG-019聯合抗PD-1療法表現出的抗腫瘤效果要優于抗PD-1單藥療法，說明該聯合療法有潛力治療抗PD-1耐藥的腫瘤患者。

表3.2 KPT-9274部分重點臨床試驗

04

小結

綜上，就是NAMPT這個靶點及其藥物開發進展的大致情況，可對其總結如下：1）靶點開發時間并不長，開發程度不高，存在繼續開發的價值；2）靶點的生物學特點還需要進一步的挖掘，以期更好的對其功能進行理解；3）藥物開發程度不高，尚未引起行業大量藥企涌入賽道；4）國內已有藥企選擇進行共同開發，值得深思、挖掘、跟進。

參考資料：

1.Application of virtual screening to the discovery of novel nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) inhibitors with potential for the treatment of cancer and axonopathies. Bioorg. Med. Chem. Lett.2016. doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.04.039

2.NAD+ supplement potentiates tumor-killing function by rescuing defective TUB-mediated NAMPT transcription in tumor-infiltrated T cells. Cell Reports 36, 109516, August 10, 2021. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109516

3.Targeting metabolic reprogramming in metastatic melanoma: The key role of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT). Seminars in Cell & Developmental Biology. doi.org/10.1016/j.semcdb.2019.05.001

4.NAMPT: a pleiotropic modulator of monocytes and macrophages.Pharmacological Research 2018 doi.org/10.1016/j.phrs.2018.06.022

5.Inhibition of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (NAMPT) as a Therapeutic Strategy in Cancer. Pharmacology and Therapeutics. doi: 10.1016/j.pharmthera.2015.02.004

6.NAMPT/E2F2/SIRT1信號軸調控黑色素瘤細胞增殖和糖代謝的分子機制研究(2018).CNKI

7.NAMPT及其抑制劑在腫瘤細胞代謝中作用的研究進展(2016).CNKI

8.煙酰胺磷酸核糖轉移酶及其與腫瘤關系研究進展(2014).CNKI

9.徳琪醫藥企業公告

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