文 | 篤行

4月15日，百奧泰宣布BAT8009獲批臨床，BAT8009是一款靶向B7-H3的ADC藥物。3月9日，百奧泰發布公告，旗下另一款ADC藥物——BAT8006獲批臨床，BAT8006是一款靶向FRα的ADC藥物。

FRα和B7-H3 ADC藥物的再啟航，標志著百奧泰再戰ADC賽道。當然，B7-H3和FRα作為新興靶點亦意味著可參考的資料相對有限，風險與收益并存。

01

B7-H3靶點簡介

T細胞的活化依賴兩個信號，包括第一信號和第二信號。第一信號是指抗原呈遞細胞（APC）上的抗原肽-MHC分子復合物與T細胞受體TCR特異性識別，即T細胞對抗原的識別；第二信號是指T細胞與抗原呈遞細胞表面存在的許多配對協同刺激分子間相互作用產生的協同刺激信號，即共刺激分子（Costimulation）。

一般認為，B7與細胞（主要是T細胞）的受體結合，作為第二信號，發揮作用。如抗原呈遞細胞（APC）表面的B7-1或B7-2與T細胞表面的CD28結合，促進T細胞增殖、分泌、上調抗凋亡基因；而與CTLA-4結合，則抑制T細胞的進一步活化，有利于腫瘤細胞的逃逸。盡管B7-1可以與CD28和CTLA-4結合，但與CTLA-4的結合親和力是CD28的20倍以上。

圖：T細胞活化通路

數據來源：Cancer Discovery

B7家族成員廣泛表達于非淋巴組織，不同的B7分子在調節免疫細胞反應時產生正負不同的共刺激信號。目前已經發現10余種B7蛋白分子，其中研究較多的包括B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-H1(PD-L1)、B7-H2（ICOSL）等。正是因為部分B7蛋白的作用，使T細胞功能受到抑制，導致腫瘤的免疫逃逸。因此，通過阻斷B7與其配體的結合，有望提升腫瘤治療的療效。如近年來大紅大紫的PD-(L)1抑制劑與CTLA-4抑制劑在臨床中已得到確切驗證，在多種腫瘤中展現出良好的治療作用。

表：常見的B7家族成員

B7-H3又名CD276，是B7家族重要的免疫檢查點分子。B7-H3主要表達于纖維細胞、內皮細胞、成骨細胞等非免疫細胞表面，以及激活的APC、NK細胞表面，研究表明，B7-H3在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤表面過表達，與腫瘤的生長、轉移、復發和預后不良密切相關。人類B7-H3的受體尚未被發現，在小鼠模型中，一個在髓樣細胞受體家族中表達的觸發受體TLT-2被認為是小鼠B7-H3的潛在受體。

圖：B7家族示意圖

目前，B7-H3的確切機制仍不清楚，但被認為參與了共刺激和共抑制途徑。一方面，早期研究認為B7-H3是共刺激受體，促進CD4+和CD8+T細胞的增殖，刺激干擾素γ（IFN-γ）的生成；另一方面，近年來越來越多的研究表明B7-H3為共抑制受體，通過對T細胞的抑制作用，在腫瘤免疫逃逸中發揮作用。目前，針對B7-H3靶點的藥物開發主要為B7-H3抑制劑，通過對B7-H3的特異性阻斷實現抗腫瘤作用。

圖：B7-H3介導的信號通路

數據來源：《Int J Biol Sci》

02

靶向B7-H3藥物在研現狀

盡管B7-H3分子機制尚不明確，但作為一種潛在的免疫檢查點分子，其腫瘤免疫治療前景備受關注。目前，針對B7-H3靶點的開發涉及單抗、雙抗、ADC、CAR-T等藥物。

（1）單抗

MGA271（enoblituzumab）是MacroGenics公司研發的一款人源化B7-H3單抗，目前處于臨床Ⅱ期。MGA271基于MacroGenics的Fc優化平臺研發，其抗原結合片段對B7-H3具有高親和力，通過ADCC發揮抗腫瘤作用。Fc優化技術能增強與激活性CD16A FcγR的親和力，并能降低與抑制性FcγR CD32B親和力，強化諸如ADCC等效應功能。

在一項Ⅰ期研究(NCT01391143)中，enoblituzumab可耐受劑量高達15mg/kg，被證實具有良好的安全性，沒有導致研究中止的藥物相關不良反應(TRAE)。

enoblituzumab與PD-1抑制劑聯用前景良好。在2018 SITC上，MacroGenics公布了Enoblituzumab聯合帕博利珠單抗的臨床數據。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗表明（NCT02475213)，與單獨使用抗PD-1阻斷的方法相比，enoblituzumab和帕博利珠單抗聯用組總緩解率幾乎翻倍。針對頭頸部鱗癌（SCCHN），聯用組實現33.3%的客觀緩解率，針對非小細胞肺癌，聯用組實現35.7%的客觀緩解率。安全性方面，27.1%的患者(N = 133)經歷了3級或以上的AE，6.8%的患者因AE退出，1名患者因肺炎不良事件死亡。總的來說，聯合療法與PD-1抑制劑單藥療法的TRAE相當。

圖：enoblituzumab與PD-1抑制劑聯用總緩解率翻倍

數據來源：MacroGenics

除了與PD-1單抗聯用外，MGA271與伊匹木單抗（CTLA-4）、以及PD-1和LAG-3雙特異性抗體（tebotelimab）聯合療法(NCT04634825)的臨床試驗正在進行中。

2019年7月，天境生物與MacroGenics簽署協議，共同開發和商業化enoblituzumab，天境生物將在大中華區主導enoblituzumab的臨床開發及銷售，并參與MacroGenics主導的全球臨床研發。MacroGenics將獲得1500萬美元的首付款，同時將有可能獲得不高于1.35億美元的潛在開發和注冊里程碑付款。

圖：Enoblituzumab示意圖

數據來源：MacroGenics

（2）ADC藥物

DS-7300是第一三共研發的一款靶向B7-H3的ADC藥物，目前處于臨床Ⅰ期。DS-7300同樣基于第一三共專利的ADC平臺——DXd-ADC研發。DS-7300包括三個部分，一是靶向B7-H3的IgG1單抗，二是四肽可裂解Linker，三是DNA拓撲異構酶抑制劑DXd，DAR=4。

在2021 ESMO上，第一三共公布了DS-7300的Ⅰ期早期數據，在70例晚期腫瘤患者中，客觀緩解率達21.42%，包括10例部分緩解的患者和5例待確認部分緩解患者，另外32例患者報告了疾病穩定（SD=45.71%）。安全性方面，未觀察到劑量限制性毒性，31.4%患者出現3級及以上TRAE，最常見的為貧血和淋巴細胞計數下降。

圖：DS-7300示意圖

數據來源：第一三共

MGC018是MacroGenics在研的一款靶向B7-H3 ADC藥物，由抗B7-H3人源化IgG1單抗經可裂解的Linker偶聯Duocarmycin（DUBA）形成，平均DAR為2.7。DUBA是一種DNA烷化劑，靶向DNA小溝，可引起DNA雙鏈斷裂。

在2021 ESMO上，MacroGenics公布了MGC018治療晚期實體瘤的Ⅰ期臨床試驗（cohort expansion，NCT03729596），試驗納入86名患者，包括40名前列腺癌、21名非小細胞肺癌、16名三陰乳腺癌和9名黑色素瘤患者。試驗共37名患者退出，包括25名疾病進展（PD），6名患者因AE退出，1名因為醫生意見退出，1名患者因死亡退出。安全性方面，43名患者出現3級及以上TRAE（50%），常見的嚴重TRAE包括中性粒細胞減少（22.1%）和血小板減少（7%）。療效方面，在32名可評估患者中，客觀緩解率達25%（8/32），均為部分緩解，包括4名前列腺癌患者和4名非小細胞肺癌患者?？偟膩碚f，MGC018在前列腺癌和非小細胞肺癌中具有良好的治療前景，但安全性值得進一步探索，目前，MacroGenics正在進一步優化MGC018的起始劑量。

圖：MGC017示意圖

數據來源：MacroGenics

聚焦國內，百奧泰的BAT8009是一款B7-H3 ADC藥物，于2020年4月15日獲批臨床，該藥物是由重組人源化抗B7-H3抗體與DNA拓撲異構酶抑制劑通過可裂解連接子偶聯而成，具有旁觀者效應。

（3）雙抗藥物

Orlotamab（MGD009）是由MacroGenics研發的一款人源化、雙特異性的DART分子，可同時識別CD3和B7-H3，通過T細胞的重定位殺死B7-H3表達的腫瘤細胞。DART技術為MacroGenics公司的專利技術，是一種由兩條多肽鏈結合形成的異源二聚體抗體，首先使用Linker分別將一個抗體可變區的VL、VH和另一個抗體可變區的VL、VH序列連接形成scFv，之后共表達兩個scFv片段，利用抗體VH和VL結構域鏈間相互作用形成雙特異片段。與BiTE平臺相比，DART平臺擁有更好的結構和生物學特性，包括更好的穩定性和T細胞對惡性細胞的細胞毒性作用的更佳重定向。

2018年，Orlotamab因肝臟不良事件被FDA部分暫停（Partial clinical hold），后于2019年1月宣布移除暫停。近年來，公司未披露Orlotamab的臨床進展，值得一提的是，在公司的研發管線中已無Orlotamab的身影，可能與肝毒性不良事件有關。

圖：DART雙抗分子示意圖

數據來源：MacroGenics

（4）CAR-T細胞療法

TAA06注射液是博生吉醫藥科技有限公司研發的一款靶向B7-H3 CAR-T細胞療法。2022年3月21日，博生吉醫藥科技有限公司宣布TAA06注射液獲FDA授予的孤兒藥資格認定，用于治療神經母細胞瘤。此外，斯坦福大學、哈佛大學的科學家在小鼠模型中進行了B7-H3 CAR-T細胞的治療，觀察到B7-H3 CAR-T可明顯抑制小鼠腫瘤的生長，延長了小鼠的生存期。

03

小結

盡管B7-H3分子機制尚不明確，但作為一種潛在的免疫檢查點分子，其腫瘤免疫治療前景備受關注。MacroGenics公司深耕于B7-H3靶點，在研藥物涉及單抗、雙抗和ADC，雙抗產品因肝毒性問題，臨床試驗曾遭到FDA暫停，目前在公司研發管線中難覓蹤跡。單抗產品enoblituzumab與PD-1抑制劑聯用前景良好，在頭頸部鱗癌和非小細胞肺癌中客觀緩解率實現翻倍。全球ADC領軍企業第一三共亦十分青睞這一靶點，DS-7300沿用了Trop2 ADC產品DS-1062的設計。聚焦國內，天境生物License in enoblituzumab；百奧泰再戰B7-H3 ADC；博生吉靶向B7-H3的CAR-T細胞療法獲FDA孤兒藥資格認定。總的來說，B7-H3靶點整體呈現百花齊放的局面，誰將脫穎而出，讓我們拭目以待。

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