4月6日，信達(dá)生物宣布其引進(jìn)的佩米替尼片（Pemigatinib）在中國獲批上市，用于既往至少接受過一種系統(tǒng)性治療，且經(jīng)檢測確認(rèn)存在有FGFR2融合或重排的晚期、轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)切除的膽管癌成人患者的治療。

圖1. 佩米替尼獲批，來源：NMPA官網(wǎng)

據(jù)悉，佩米替尼是信達(dá)生物于2018年12月從Incyte公司引進(jìn)的FGFR1/2/3抑制劑，信達(dá)生物擁有在中國大陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。此前佩米替尼已分別在中國臺灣和中國香港獲批治療膽管癌患者。

FGFR作為目前“不限癌種”療法聚焦的熱門靶點之一，正在成為越來越多制藥企業(yè)研發(fā)管線中的標(biāo)配。

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“不限癌種”的熱門靶點

成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)是一個高度同源的受體家族，人類基因組有4種FGFR受體亞型（FGFR-1,2,3和4），12種配體。

4種FGFR受體亞型的每個亞型由一個胞外配體結(jié)合域、一個跨膜域及一個胞漿蛋白酪氨酸激酶域組成。

圖2. FGFR介導(dǎo)的四個關(guān)鍵信號通路，來源：Turner N,Grose R.Fibroblast growth factor signalling:from development to cancer[J].Nature Reviews Cancer.

FGFR信號調(diào)節(jié)廣泛的基本生物過程，包括組織發(fā)育及組織再生，其功能障礙被視為癌癥發(fā)展的原因之一。FGFR畸變在實體瘤患者中普遍存在，約占全部實體瘤患者的7.1%。

其中，F(xiàn)GFR常見的突變形式有三大類：

受體或者配體的基因拷貝數(shù)增多（占66%）；

FGFR基因突變（占26%）；

FGFR基因融合（占8%）。

最常受FGFR畸變影響的癌癥為尿路上皮癌(32%)、肝癌（30%）、膽管癌(25%)、乳腺癌(18%)等。

其中，在鱗狀非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌及食道癌中觀察到了FGFR1的擴(kuò)增。

FGFR2作為最重要的治療靶點在膽管癌患者中的檢出率為15-20%。而FGFR2突變有相當(dāng)強(qiáng)的排他性，多項統(tǒng)計結(jié)果證實，F(xiàn)GFR2不與其它突變類型共存。

FGFR3在實體瘤中發(fā)生突變頻率為2.21%，尤其在尿路上皮癌中發(fā)生頻率最高，約為14.6%。FGFR3突變可發(fā)生在約40%上尿路尿路上皮癌、60%–80%非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌和15–20%肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌中。

FGFR4信號的異常活化是肝細(xì)胞癌患者亞群的主要病因。

圖3. FGFR突變占實體瘤患者總病例數(shù)百分比及按癌癥類型劃分百分比，來源：和譽(yù)招股書

隨著臨床研究的深入開展，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)FGFR基因擴(kuò)增程度越高的患者，對于FGFR抑制劑的反應(yīng)越好。這也提示，F(xiàn)GFR不僅可以作為一個靶點，還有望成為療效預(yù)測指標(biāo)。可見，這個領(lǐng)域仍有諸多潛力有待發(fā)掘。

既然如此，F(xiàn)GFR抑制劑能有多大的市場空間呢？

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“成功的先行者”

已上市藥物盤點

目前，已獲批上市和在研的FGFR抑制劑可分為泛FGFR抑制劑和高選擇性FGFR抑制劑。

全球FGFR相關(guān)實體瘤的總體年發(fā)病人數(shù)從2016年的440萬人增長到2020年的490萬人，復(fù)合年增長率為3.0%，預(yù)計到2035年增長至680萬人。中國的這一數(shù)字在2020年達(dá)到140萬人，從2016年到2020年的復(fù)合年增長率為2.6%，預(yù)計到2035年達(dá)到約190萬人。預(yù)測全球泛FGFR抑制劑市場規(guī)模將于2035年增至215億美元，高選擇性FGFR抑制劑目前尚未形成市場規(guī)模。

圖4. 全球泛FGFR抑制劑市場的歷史和預(yù)測，來源：和譽(yù)招股書

目前全球范圍內(nèi)，已經(jīng)有三款針對FGFR的藥物獲批，即強(qiáng)生的Balversa（厄達(dá)替尼）、Incyte公司Pemazyre（佩米替尼）和BridgeBio/Helsinn的Truseltiq（Infigratinib）。

厄達(dá)替尼是Astex公司研發(fā)的一款口服泛FGFR抑制劑，2008年強(qiáng)生與Astex公司就該藥達(dá)成獨家全球授權(quán)和合作協(xié)議，2019年4月被FDA批準(zhǔn)用于攜帶特定FGFR基因改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者。它的獲批是基于一項II期臨床試驗BLC2001的結(jié)果：其中87名晚期FGFR基因突變的膀胱癌患者接受靶向治療后客觀緩解率（ORR）為32.2%。

佩米替尼就是本文開頭所述，由信達(dá)生物自Incyte公司引進(jìn)的一款針對FGFR亞型1\2\3的強(qiáng)效選擇性口服抑制劑。2020年4月被FDA批準(zhǔn)用于治療先前已接受過治療、存在FGFR2融合或重排、不能手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。

本次佩米替尼在中國的獲批主要基于兩項臨床研究：

一項為在海外的多中心的研究FIGHT202，客觀緩解率（ORR）為37.0%；

另一項是在中國進(jìn)行的多中心研究CIBI375A201，客觀緩解率（ORR）為50%。

佩米替尼也是中國首個獲批上市的FGFR抑制劑。

Infigratinib是一種創(chuàng)新型、口服、FGFR1/2/3選擇性強(qiáng)效抑制劑，2021年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療先前接受過治療、攜帶FGFR2融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。該藥是BridgeBio于2018年初從諾華Novartis引進(jìn)，BridgeBio和Helsinn共同負(fù)責(zé)該藥在美國市場的商業(yè)化。Infigratinib的批準(zhǔn)基于一項II期臨床研究，客觀緩解率(ORR)為23%。

2020年8月，聯(lián)拓生物宣布與BridgeBio建立戰(zhàn)略聯(lián)盟拓展中國及其他亞洲主要市場，并引進(jìn)FGFR抑制劑Infigratinib。

作為一個熱門賽道，國內(nèi)也有多家藥企布局FGFR抑制劑的藥物研發(fā)，并且部分藥企已經(jīng)開始致力于開發(fā)靶向FGFR2、FGFR3、FGFR4精準(zhǔn)亞型的高選擇抑制劑和克服現(xiàn)有FGFR抑制劑耐藥和不良反應(yīng)的第二代FGFR抑制劑。

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“正在路上的追趕者”

在研藥物盤點

全球目前正在招募入組的FGFR靶點臨床研究超過90項，覆蓋胃癌、食道癌、乳腺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌、膽管癌、膀胱癌等多個實體瘤，其中也不乏直接針對全實體瘤的臨床試驗。

泛FGFR抑制劑

泛FGFR抑制劑以及FGFR1/2/3抑制劑的開發(fā)都取得了成功，但是脫靶帶來的副作用也為后續(xù)的開發(fā)指明了方向。例如FGFR1介導(dǎo)的高磷血癥是一種泛FGFR抑制劑的劑量限制性毒性；FGFR2介導(dǎo)的皮膚/指甲、眼部和口周毒性導(dǎo)致泛FGFR抑制劑的慢性不耐受。

圖5. 部分泛FGFR抑制劑全球研發(fā)情況，來源：藥渡整理

國際上進(jìn)展較快的項目主要有大鵬制藥的Futibatinib、拜耳的Rogaratinib。

而國內(nèi)的競爭格局也日漸激烈，除了License-in，也涌現(xiàn)出了許多具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)在研項目。

其中，以和譽(yù)在研管線最為豐富。

和譽(yù)針對FGFR靶點布局了多款小分子藥物，包括泛FGFR抑制劑ABSK091、ABSK121，以及高選擇性FGFR2/3抑制劑ABSK061，高選擇性FGFR4抑制劑ABSK011和ABSK012。

進(jìn)展較快的包括泛FGFR抑制劑ABSK091，目前正在中國啟動一項II期臨床試驗，以評估在伴有FGFR2或FGFR3變異的尿路上皮癌患者中的安全性及功效；

FGFR4抑制劑ABSK011，目前已在中國內(nèi)地啟動Ib期臨床試驗，以評估治療FGF19過表達(dá)晚期肝細(xì)胞癌患者的安全性及有效性，于2021年6月對首位病患進(jìn)行給藥；

自主研發(fā)的高選擇性FGFR2/3抑制劑ABSK061，已分別在中國和美國獲批臨床，為全球首個FGFR2/3抑制劑。

聯(lián)拓生物的英菲格拉替尼則最有可能成為在國內(nèi)上市的第二款泛FGFR抑制劑。

再鼎醫(yī)藥自安進(jìn)引進(jìn)的FPA144（Bemarituzumab）注射液于2021年9月被國家藥監(jiān)局納入突破性治療品種。Bemarituzumab是一款FGFR2b靶向人源化單克隆抗體，目前已有兩項適應(yīng)癥正在Ⅱ期臨床階段，分別針對晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌和晚期/轉(zhuǎn)移性食管癌。

諾誠健華自主研發(fā)的FGFR抑制劑Gunagratinib（ICP-192）于2021年6月獲得美國FDA授予孤兒藥資格，用于治療膽管癌。Gunagratinib是諾誠健華具有全球自主知識產(chǎn)權(quán)的1類創(chuàng)新藥，可用于治療多種實體瘤，目前正在中國和美國開展多項臨床研究。

高選擇性FGFR4抑制劑

高選擇性FGFR4抑制劑方面，目前全球尚無獲批藥物。

進(jìn)展較快的在研項目包括基石藥業(yè)的Fisogatinib和云頂新耀的Roblitinib（FGF401），這兩款候選藥物均為License-in，目前處在臨床II期階段。

國內(nèi)在研的FGFR4抑制劑還有諾誠健華的ICP-105、海正藥業(yè)的HS236、貝達(dá)藥業(yè)的BPI-43487、以及首藥控股的SY-4798，目前這些項目均處于臨床I期階段。

圖9. 中國FGFR4抑制劑研發(fā)情況，來源：首藥控股招股書

結(jié)語

隨著信達(dá)生物佩米替尼的獲批，根據(jù)過往經(jīng)驗，后續(xù)的其他FGFR抑制劑也將很快登陸中國市場，一個新的賽道就此開辟。

雖然率先獲批的都是License-in的產(chǎn)品，但我們高興地看到，在后續(xù)管線中有大量的國產(chǎn)自研項目。

賽道已經(jīng)火熱，競爭差異化也已顯現(xiàn)，未來可期。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。

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