日前，Alpine Immune Sciences公司宣布，其主打免疫腫瘤學(xué)在研療法davoceticept的臨床前開發(fā)研究在Nature Communications上發(fā)表。這款獨(dú)特的免疫療法將PD-L1依賴性CD28共刺激與PD-L1和CTLA-4雙重抑制結(jié)合在一款重組蛋白療法中。有望在松開抑制免疫反應(yīng)的“剎車”同時(shí)，踩下刺激免疫反應(yīng)的“油門”，達(dá)到更好的抗癌效果。

CD28是T細(xì)胞激活過程中關(guān)鍵性的共刺激受體，它的配體是CD80和CD86。我們熟知的免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1和CTLA-4通過干擾CD28的信號通路來抑制T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。以PD-1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以抑制PD-1的功能，相當(dāng)于松開抑制CD28信號通路的“剎車”，但是它們沒有直接激活CD28通路。在某些對免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)答不良的患者中，CD28共刺激信號不足可能是患者應(yīng)答不良的原因之一。

Alpine Immune Sciences公司開發(fā)的davoceticept是一款重組蛋白，它將CD80的抗體可變區(qū)片段經(jīng)過定向進(jìn)化，賦予它與PD-L1結(jié)合的能力，然后將這一蛋白與抗體Fc片段融合形成重組蛋白。這款重組蛋白一方面可以在與PD-L1結(jié)合的情況下激活CD28受體，另一方面可以阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合，以及抑制CD80/86與CTLA-4的結(jié)合。

▲Davoceticept（ALPN-202）的作用機(jī)制（圖片來源：參考資料[2] ）

在臨床前實(shí)驗(yàn)中，davoceticept在腫瘤模型中表現(xiàn)出比免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥更優(yōu)的抗癌效力。目前，它正在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，作為單藥治療晚期癌癥患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)將在AACR大會(huì)上公布。

“腫瘤微環(huán)境中CD28共刺激不足可能是免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性的原因，因此CD28靶向療法具有良好的前景。Davoceticept是一款令人興奮的潛在‘first-in-class’CD28靶向療法。它與眾不同之處在于其三重作用機(jī)制和優(yōu)雅的結(jié)構(gòu)。” 埃默里大學(xué)微生物學(xué)和免疫學(xué)教授Rafi Ahmed博士表示。

參考資料：

[1] Alpine Immune Sciences Publishes Key Preclinical Rationale for Davoceticept (ALPN-202), a First-in-Class CD28 Costimulator and Dual Checkpoint Inhibitor, in Nature Communications. Retrieved April 5, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220404005356/en/

[2] Maurer et al., (2022). The engineered CD80 variant fusion therapeutic davoceticept combines checkpoint antagonism with conditional CD28 costimulation for anti-tumor immunity. Nature Communications, https://doi.org/10.1038/s41467-022-29286-5

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