CAR-T療法是細胞與基因療法（CGT）中的典型代表，也是目前最成熟的細胞療法，在淋巴瘤、多發性骨髓瘤的治療中展現出驚艷的治理效果。截止到3月底，全球已經上市或者BLA（Biologics License Application）的CAR-T藥物有7種（Yescarta和奕凱達算一款），但是CAR-T療法只是CGT的一種，筆者來為大家梳理一下可能引導下一代治療技術的CGT。

CGT是一種利用基因治療載體將外源的治療性基因轉導至細胞，再通過外源基因的轉錄和翻譯，改變細胞原有基因表達與治療疾病的方法。主要分為細胞治療、基因治療兩種。CGT產品的主要形式包括基因治療載體、溶瘤病毒產品、細胞產品（如CAR-T、NK細胞）等。細胞治療主要涉及體外治療，將病患的細胞在體外進行一定的修飾后再回輸回患者體內，從而達到治療的效果，典型代表就是CAR-T療法。

圖1 細胞治療過程

基因治療主要涉及體內治療，將外源基因導入到患者體內的靶細胞內，然后在基因層面治療調控蛋白的表達，從而達到治療疾病的目的。體內治療主要借助非病毒或病毒載體將功能基因轉入宿主細胞，常用的非病毒載體包括聚合物膠束、脂質顆粒、質粒等，常用的病毒載體包括腺病毒、腺相關病毒（AAV）、逆轉錄病毒、慢病毒等。

圖2 體內、外基因治療過程

01國內外多種CGT藥物上市CGT的發展與分子生物學、基因組學等基礎科學的發展密切相關。可以追溯到1953年DNA雙螺旋結構提出和1972年首次提出基因治療的概念，隨后CGT行業不斷發展。2003年，全球首個基因治療藥物重組人p53腺病毒注射液（今又生）在中國獲批，后續多個CGT產品陸續獲批。目前FDA除了已經批準的6個CAR-T藥物還批準了2個病毒載體療法（Zolgenmsa和Luxturna）和1個溶瘤病毒療法(Imlygic)，中國也有兩種CAR-T藥物獲批。

表1 全球已上市或BLA階段的CGT藥物

02 在研管線豐富，未來CGT市場可期

圖3 全球各國的CGT在研管線數量（圖左）和在研管線各治療領域占比（圖右）

受益于技術、政策、資本等方面的利好，與CGT相關的研究開發正在如火如荼地進行，全球大約有1300多個細胞與基因治療項目處于臨床階段，按照地區來看，美國是CGT管線數量最多的國家，有超過600多項，其次是中國，累計超過300項。治療領域廣泛，主要以癌癥領域為主，占比超過了60%。從臨床分期來看，全球39.5%的臨床處于I期，28%處于臨床I-II期，25%處于臨床II-III期，6%處于臨床III期。從臨床管線來看，多數CGT項目尚處于臨床早期，隨著臨床管線的推進，CGT產品可能會呈現加速上市的態勢。

表2 中國目前處于臨床3期的CGT在研管線

自2017年獲批以來，Yescarta與Kymriah的銷售額節節攀升，2020年兩款產品分別實現銷售額5.63億美元與4.74億美元。2017-2020年復合年均增長率分別為332%與329%。高速放量使得更多CGT產品未來擁有成為重磅藥物的潛力，也有望帶動CGT研發的“掘金熱”。

2021年可謂是國內CAR-T細胞療法的元年，去年6月批準了復星凱特的CAR-T產品阿基侖賽注射液（奕凱達），9月批準藥明巨諾的CAR-T產品瑞基侖賽注射液（倍諾達）。這兩款藥物的上市為國內晚期血液腫瘤患者提供了全新的治療手段。

奕凱達是一種自體免疫細胞注射劑，由攜帶CD19 CAR基因的逆轉錄病毒載體進行基因修飾的自體靶向人CD19嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）制備，是中國首個獲批的CAR-T藥物。它是復星凱特引進美國Kite（吉利德科學旗下公司，全球首個獲批治療非霍奇金淋巴瘤的CAR-T產品）的Yescarta后，進行技術轉移并獲授權在中國進行本地化生產的靶向人CD19自體CAR-T細胞治療產品。奕凱達獲批是基于復星凱特在中國開展的一項單臂、開放性、多中心橋接臨床試驗結果，在難治性侵襲性彌漫大B細胞淋巴瘤中國患者中驗證了其有效性和安全性。

倍諾達是國內第2款獲批上市的CAR-T產品，也是國內首個獲批的1類CAR-T、全球第6款獲批上市的CAR-T產品。瑞基侖賽注射液是在美國Juno公司JCAR017的基礎上，由藥明巨諾自主開發的CAR-T產品。2022年4月3日CDE已授予倍諾達用于治療套細胞淋巴瘤的突破性治療藥物認定。

03 CGT治療行業政策

2021年6月復星凱特的阿基侖賽注射液率先獲批，成為中國首款上市的CAR-T產品。在此之前，CGT療法一度因為對其安全性的質疑而受挫，但從國家政策層面來看，經過十余年的鼓勵與規范化政策指導，中國CGT治療領域經歷了三個發展階段，目前已經進入規范化發展階段。我們來梳理一下這三個階段。

? 自由發展階段（1993-2015年）

2009年，衛生部頒布《允許臨床應用的第三類醫療技術目錄》，將自體免疫細胞（T細胞、NK細胞）治療技術歸入第三類醫療技術目錄。

2015年，《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》提出對于干細胞治療臨床研究申報要求和規范，干細胞治療相關技術不再按照第三類醫療技術管理。同年國務院取消第三類醫療技術臨床應用準入的非行政許可審批，簡政放權，醫療技術的行政管理從審批制轉為備案制，減少了各種繁瑣的審批手續造成的時間和精力成本。

? 調整階段（2016年）

2016年4月的“魏則西事件”敲響了CGT療法安全性的警鐘，國家衛計委立即暫停了所有未經批準的第三類醫療技術的臨床應用，明確要求所有免疫治療技術僅可用于臨床研究。

2016年《“十三五”國家科技創新規劃》提出發展先進高效生物技術，開展重大疫苗、抗體研制、免疫治療、基因治療、細胞治療、干細胞與再生醫藥、人體微生物組解析及調控等關鍵技術研究。

? 規范化發展階段（2016年-至今）

2017年，國家藥監局頒布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，提出細胞治療產品藥學研究、非臨床研究、臨床研究階段的安全、有效、質量可控的一般技術要求。

2019年，CDE就《基因治療產品和免疫細胞治療產品的藥學研究與評價技術指導原則》征求意見，對基因治療和免疫細胞治療產品的藥學研究及生產過程做出指導。

2021年，《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》對細胞免疫治療產品探索性臨床試驗和確證性臨床試驗的技術問題提出建議和推薦，規范產品的安全性和有效性的評價方法。

04 總結

總之，CGT治療是繼小分子、大分子之后又一重磅藥物，具有單次治療的療效持久、靶點多、可以覆蓋難治疾病的優勢，同時CGT技術以基因治療載體為核心，工藝開發和質控難度大，與基因等基礎研究聯系緊密。《中華人民共和國國民經濟和發展的第十四個五年（2021-2025）規劃和2035年遠景目標綱要》提出攻關科技前沿領域，基因與生物技術，基因組學研究應用，遺傳細胞和遺傳育種、合成生物、生物藥等技術創新，疫苗、體外診斷、抗體藥物等研發，CGT相關領域在國內具有很好的發展前景。

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