什么是MAH？藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）是指取得藥品注冊證明文件的企業或者藥品研制機構等。MAH制度是指將上市許可與生產許可相分離的管理模式，上市許可和生產許可相互獨立，上市許可持有人可以將產品委托給不同的生產商生產，藥品的安全性、有效性和質量可控性均由上市許可人對公眾負責。

MAH制度是國際較為通行的藥品上市、審批制度，是一項與世界接軌的制度，具有一定的制度優勢，可在一定程度上緩解以前“捆綁”管理模式下出現的問題，從源頭上抑制制藥企業的低水平重復建設，提高新藥研發的積極性，促進委托生產的繁榮，從而推進我國醫藥產業的快速發展。

藥品上市許可持有人應當遵守藥品管理法規定，對藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產經營、上市后研究、藥物警戒等承擔主體責任，其他從事藥品研制、生產、經營、儲存、運輸、使用等活動的單位和個人依法承擔相應責任。

下面就境外MAH發展、中國MAH實施及發展前景做如下介紹： 

一、境外MAH制度的發展  

MAH制度是國際上普遍采用通行的制度，指藥品批準證明文件的所有者要承擔全生命周期的管理主體責任。

歐盟：MAH一詞最早見于1965年歐盟65/65/EEC指令，歐盟是把藥品上市許可申請人（MAA）和上市許可持有人（MAH）分開的，MAA指提交注冊申請人，藥品上市獲批后，MAA既成為MAH。2004年歐盟藥品注冊法規（EC）NO726/2004和指令2004/27/EC針對指令2001/83/EC又全面修訂了人用藥品上市及監管的部分內容，經過近60年的持續發展和完善，歐盟的MAH制度已趨于成熟。

英國：而英國則是實施產品許可（PL）和制造商許可（ML）。因此，歐盟各成員國需要各MAH持有人對藥品注冊申請、藥品標簽說明書及包裝、藥品銷售及廣告、藥品不良反應信息監測、藥品缺陷致人損害賠償等的全生命周期承擔相應的義務和責任。

美國的《食品、藥品和化妝品法案》、《藥品登記法》、《聯邦法規匯編》等法律法規沒有出現MAH這一詞匯，而是使用申請人和申請持有人的說法。FDA對藥品上市許可申請需要制造商遵守CGMP，是把藥品注冊和CGMP認證相融合，因此，申請人和申請持有人均是藥品申請或者產品上市的責任主體，均需要承擔相應的法律責任。

日本的MAH制度相對歐盟和美國推行要晚。2005年日本對《藥事法》進行重大修訂，變更先前生產許可和上市許可的捆綁模式，首次引入MAH制度，并于2005年4月1日開始生效。

日本制造銷售廠商（MAH執照）和藥品制造廠商（GMP認證）是可以分開的。其中，日本MAH制造銷售廠商需要符合GQP（質量）和GVP（藥物警戒）的雙重要求，執行所謂有“三人管理制度”，既藥品上市持有人包括制造銷售統管總經理（也稱為上市合規總負責人）、質量保證負責人（GQP部門）和上市后安全管理負責人（QVP部門），從而實現MAH制造銷售廠商（MAH持有人）需要對藥品的安全性、有效性和質量管理控制進行全面的負責。

總體來說，歐美日等規范發達國家實施MAH制度，共同點是注冊申請人或者上市持有人只能是一個獨立的個體，不可以多個主體共同申報、共同持有，從而一旦追責也只有一個責任主體來承擔相應責任。

這種制度帶來的好處是MAH持有人在注冊申請或上市持有時會慎之又慎，因為要承擔的風險實在太大。

據統計，境外規范國家95%的申請人或上市持有人是制藥企業，其中創新藥的持有人往往是大的跨國制藥公司，仿制藥的生產廠往往成為MAH受托代加工生產廠；個人或規模較小的研發機構因承擔不了犯錯處罰帶來的風險，申請者少之又少，可見高壓下的賠償處罰方式對我國實施MAH制度也是有借鑒意義的，違法帶來的“企業破產和個人量刑”對想成為藥品MAH持有人是有威懾作用的。

二、中國MAH制度實施是制藥業深化改革的必然選擇  

我國對食品、藥品等實施“四個最嚴”，而創新監管方式需要有一個有力的著力點。藥品上市許可持有人（MAH）制度就站在了我國深化“放管服”和改革藥品審評審批制度的歷史舞臺上，可以整合臨床試驗、生產審批、技術轉移、委托生產、原輔包關聯審評等一系列許可事項，成為簡政放權、深化審批改革的必然。  

MAH制度讓臨床默示許可制成為可能。以前，我國藥品審批速度慢，其中一個關鍵的限速步驟是臨床試驗的行政審批，臨床前的所有藥學、藥理毒理完成后需要申報國家藥審中心進行審批臨床許可。

但在實施MAH制度下，臨床試驗成為上市許可的一個中間環節，新藥申請人需要保證參與臨床的患者安全和權益，而不是僅僅依靠國家的行政審批，而且對臨床試驗中的動態風險管理也是申請人的責任，國家是無法監控得到的，因此，實施MAH制度就可以把臨床試驗審批制修改為臨床默示許可制，申請人申報臨床自繳費之日起60日內未收到國家藥審中心否定或質疑意見的，則可按提交的臨床試驗方案開展臨床試驗，另外，國家對臨床默示許可為3年有效，失效后需要重新補充申請獲得許可后方可繼續開展，否則該藥物臨床試驗許可自動終止。

MAH制度可實現原輔包的關聯審評。我國原來的原料、輔料和內包材，均是實施獨立批準的管理模式，如原料會按藥品管理發放藥品批準文號，輔料和內包材會在省局批準及國家局備案，這與國際通行的原輔包自愿前置DMF（藥品主文件）備案模式有較大的不同。

實施MAH制度后，制劑的上市許可持有人（MAH）就需要對自行選擇的原輔包供應商負有主體責任，由制劑持有人去審計和管理前端物料供應商，從而實現對藥品全生命周期的主體責任管理，不會出現斷檔或疏漏，我國有原輔包管理逐步轉入類似國外DMF備案與制劑關聯審評的新時代。  

MAH制度理順技術轉讓和委托生產。之前，技術轉讓和委托生產也是獨立審批。技術轉讓一種是獲得藥品批準文號前的轉讓，另一種是批準后的轉讓，而批準前轉讓往往是企業間的商業行為，批準后的技術轉讓實質就是“上市許可持有人變更”。委托生產實質是“場地變更”，以往允許同一生產企業生產場地的新建、改建、擴建等，而不允許非生產企業（如研究機構）的“委托生產”，但兩者風險本質上并沒有差異；又比如，以前只允許有GMP證書的生產企業才可委托另一家有同等條件GMP證書的生產企業生產藥品，而不允許沒有GMP證書的企業進行產品的委托生產，這樣同等風險卻是不同待遇從行業發展來看也是不公平的。

MAH制度實施后，技術轉讓和委托生產轉變成持有人的兩種變更方式，從而為我國后面順利推行持有人藥品（化藥、中藥、生物制品等）全生命周期的“變更管理”成為順理成章、水到渠成的事。  

應該說，如果沒有藥品上市許可持有人（MAH）制度的實施，臨床默示許可、原輔包關聯審評、技術轉讓和委托生產等行政許可的“簡政放權”就沒有支撐點，會由于責任主體的缺位，導致“放管服”后帶來藥品新的安全風險，將是得不償失的。

之后，才有了我國2019年12月1日新實施的《藥品管理法》和《疫苗管理法》，其中最大亮點就是第一次實施藥品上市許可持有人（MAH）制度，MAH是新藥法的靈魂和核心，通篇涉及MAH條數占到了30%和40%，并為后續陸續出臺的《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產監督管理辦法》等一系列配套法律法規奠定了“MAH持有人是唯一主體責任人”的監管基調，政府由“家長制”轉變為有底氣的放手，讓企業真正成為“誰受益，誰擔責”、為患者生命健康負責的守護者。  

三、中國MAH制度全面實施將激發藥品行業的整體創新活力  

我國經歷“有藥用，有好藥用，有新藥用，有有效便宜藥用”的公眾用藥需求迭代升級時期，一部“我不是藥神”電影深深影響了我國新藥審評審批進入改革深水區，在如何更好滿足群眾用藥需求，更快用上好藥，用得起好藥，也直接推動了事隔18年后新修訂了《藥品管理法》。

MAH制度的全面實施，目的是將藥品批準文號（所有權）和生產企業解綁，大大激發了中國藥品研發的潛能，為中國藥品創新注入了新的活力。

MAH制度的出臺，也是中國制藥行業的呼聲高漲和訴求涌動的結果，一方面解決了快速增長的初創型研發公司不可能在短期內投入巨資和玩轉一個藥廠的短板問題，另一方面是釋放了2010新版GMP建成的大量藥廠產能和盤活閑置車間。MAH讓中國藥品行業發生翻天覆地變化，加速了這個行業創新藥史無前例的繁榮和快速發展。

MAH制度需要持有人對藥品全生命周期負責，因此把物料供應商、監管機構、受委托企業、經營企業等都串聯一起跟進管理，從而創造了新的制藥生態圈。

正像馬云阿里巴巴創造了中國電商的互聯網生態圈，MAH將藥品批準文號持有人與生產企業相分離，之前擁有批文的隱形產權者可以光明正大浮出水面，批文也可集團或分公司靈活持有（雞蛋不用放在一個籃子時，分散風險），也催生制藥全產業鏈條新的各式各樣的企業，例如CRO（委托研發）、CMO（委托生產）、CDMO（委托研發生產）、CDO（委托配送）、CSO（委托銷售）、CPO（委托學術推廣）、CBO（委托商務客情）等，還會有委托研發、委托生產、委托倉貯、委托運輸、委托銷售等各種獨立或組合委托方式。

據統計，截至2021年10月18日，全國31個省市共發放MAH持有人B證共計329張（714個品種），其中發放最多是江蘇省52張，廣東省49張，浙江省37張，北京市31張，河北省28張，上海市26張等。

隨著MAH制度的推進，對醫藥行業的影響也會越來越大。中國的醫藥外包服務，上下流產業鏈將會高度串聯和融合。這種圍繞誰持有藥品批準文號為中心，從原先只能藥品生產企業持有的僵化的點、線模式，擴展到各種持有人均可委托的面、網（立體交錯）模式，造就了靈活多變、共贏合作、相互滲透的更為復雜的新制藥生態圈，也給我們這個時代的制藥人帶來了更多發展機會和無限可能。 

MAH制度可實現讓專業人做專業事。

MAH讓研發機構等企業成為藥品批準文號的所有者，其嘔心瀝血開發出的創新藥再也不用當“青苗”賣給藥品生產企業，或是違規的“一女多嫁”或“隱形持有”擾亂市場，從而調動了研發人員的積極性，可以把自已的產品委托專業的生產企業去掙取源源不斷的利潤。

但研發公司當MAH持有人，必需要認識到是否有能力支付藥品不良反應及藥害風險的賠償支付，可通過購買第三方保險共但風險，實實在在管好受托生產廠的藥品生產質量。

我國的研發模式可以學習美國的模式，如高校及科研院所可以專心做基礎研究，把自已課題及研發成果培育成最初產品的“小豬”，再轉讓給一些小型市場化的研究公司，他們根據自已在某一領域或擅長的平臺或靶點上深度挖掘和開發，把基礎研究的“小豬”開發成“中豬”，然后轉賣給大的制藥公司或跨國集團，由這些公司開發成能夠上市銷售的“大豬”產品。

各層次不同實力的公司通過MAH制度，專業協同分工，緊密合作，讓自已資源集中在核心業務上“深耕細作”，利潤又可在價值鏈的各環節中產生、重新分配，各有收益。

近幾年來，從歐美發達國家回來的一大批海外留學人員帶回了眾多新生物藥項目，新藥初創型企業如雨后春筍般紛紛在國內成立，例如僅蘇州生物制藥企業就達200多家，已經肯定能孵化出一批成長不錯的研發公司。

據報道，中國創新藥的數量正在逐年遞增，2021年全球首次上市創新藥有120個，其中就有36個在中國（包括國外進口），去年在中國獲批的新藥就有65個，預測后面中國的創新藥仍將進入持續“井噴”的黃金發展態勢。  

中國MAH制度的實施，目的還是保護和促進公眾健康。我國制藥行業，也從最初原始的生產藥品以滿足最基本的供應，中間走過一段“銷售為王”的彎路，又回歸到“研發為王”和“滿足臨床價值為王”的正確道路上來。中國目前已經是世界上醫藥體量排行第二的超級國家，僅次于美國。

如今中國也已進入老齡化社會，但醫藥依然會是朝陽產業，“蛋糕繼續做大”是歷史潮流不可阻檔趨勢，我們也有理由相信：MAH制度的健康發展，必將迎來制藥業又一個生機盎然、生氣勃勃的春天！

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