文章來源：醫藥魔方Med

作者：樹葉

雌激素受體 (ER) 是一種配體誘導的細胞內轉錄因子，通過與在其調控區域中特定DNA序列結合來調節雌激素反應基因的表達，介導雌激素的生物學效應。ER是核受體家族的成員，包括核ERα和ERβ兩個成員，ER存在于雌激素依賴性靶組織的膜周膜、線粒體和細胞核中，在不同細胞內定位導致E2信號級聯的動態整合和微調，從而協調細胞生長、分化和死亡。

Pharmacology & Therapeutics 186 (2018) 1–24

眾所周知，雌激素和雌激素受體 (ER) 是乳腺腫瘤發生和乳腺癌進展的主要驅動因素。抑制雌激素產生的藥物，如芳香酶抑制劑，以及直接阻斷 ER 活性的藥物，如選擇性雌激素受體調節劑 (SERM) 和選擇性雌激素受體降解劑 (SERD)，通常用于治療 ER 陽性乳腺癌。SERM 與 ER 結合，可通過調節受體構象并調節共激活因子或共抑制因子向受體募集來充當受體拮抗劑或混合激動劑/拮抗劑。相反，SERDs 通過與 ER 結合并降解 ER 發揮作用，從而提供了另一種可以靶向雌激素依賴性乳腺癌的機制。

氟維司群（Fulvestrant）是目前唯一被批準用于治療 ER 陽性轉移性乳腺癌的SERD。氟維司群需要注射給藥，當與口服藥物聯合使用時確實增加了給藥上的不便。而且，氟維司群生物利用度限制和代謝不穩定性也引發了口服SERD的研究。艾拉司群(elacestrant,RAD1901)是首個顯示mPFS獲益優于氟維司群的口服SERD，但未成熟的中期OS數據相較于氟維司群并沒有優勢（p=0.08）。近期，賽諾菲的amcenestrant(SAR439859)在臨床Ⅲ期研究中錯失主要終點，也是令人惋惜。

制藥巨頭爭奪頭牌

目前有6款SERD口服藥物處于臨床Ⅲ期研究，除了已經公布進展的艾拉司群和amcenestrant，還有阿斯利康的camizestrant（AZD9833）、羅氏的giredestrant（GDC-9545）、禮來的imlunestrant（LY3484356）以及國內企業益方生物的D-0502。

不難看出，上述藥物分子在結構存在一定差異。不過，除艾拉司群（RAD1901）之外，4家巨頭公司開發的SERD也有相似之處，比如都含有氟取代的環胺烷基。SAR439859的臨床前研究指出，含有氟丙基-吡咯烷基側鏈簇的SERD分子更接近氟維司群，該側鏈在 SERD 介導的 ERa 拮抗和降解中起到重要作用。

盡管如此，4家巨頭公司的SERD產品在臨床前數據上仍存在差異。SAR439859的臨床前數據表現了與氟維司群相似的體外特性，特別是針對ERα降解（Dmax）和細胞系的最大生長抑制 (Emax)。

參考文獻2

在具備氟維司群高降解效率 (98%)和活性之外，SAR439859（43d）在代謝穩定上也有不錯的改進，具有顯著的代謝穩定性。

參考文獻2

LY3484356同樣在體外顯示了優異的臨床前數據，對野生型 ERα 和 Y537S 突變型 ERα 蛋白的 Ki 值分別為 0.64 nM 和 2.8 nM，對細胞中野生型 ERα 和 Y537N 突變型 ERα 蛋白的強效降解IC50 值分別為 3.0 nM 和 9.6 nM。

參考文獻3

體內試驗中，LY3484356與氟維司群在野生型和突變模型中顯示相似或更優的臨床活性。另外，AZD9833同樣也在體外顯示了與氟維司群相似的ERα降解能力。

參考文獻4

臨床前數據各家公司披露程度不同，無法將臨床前數據進行直接對比分析，但總的來說與氟維司群都體現了相似或更好的體外數據，在動物模型中也進行了初步確認。不過，GDC-9545被認為是潛在的best-in-class口服SERD，但其依據恐怕也是臨床前活性，尤其在SAR439859未達到臨床主要終點之后，GDC-9545（35）的數據更加令人期待。

參考文獻4

GDC-9545臨床前活性是其他SERD的7-15倍，包括氟維司群、AZD9833、SAR439859和艾拉司群（RAD1901）。

參考文獻5

當然，受限于藥物特征、臨床設計、患者基線等諸多因素，藥物的臨床前數據是否能夠完全轉化為臨床獲益也存在不確定性。

臨床數據喜憂參半

1. SAR439859

3月14日，賽諾菲公布AMERA-3研究未達到改善無進展生存期的主要終點。AMERA-3是一項隨機、開放性Ⅱ期臨床研究，amcenestrant（SAR439859）以400mg QD方案給藥，旨在評估作為單一療法在ER+、HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者中的療效和安全性，并與醫生選擇的單藥內分泌治療（氟維司群、阿那曲唑/來曲唑/依西美坦、他莫昔芬）進行比較。

來源：賽諾菲

AMERA-3的研究失敗并不影響AMERA-5和AMERA-6研究的繼續進行，盡管AMERA-3詳細數據尚未公布，但早期公布的安全性數據顯示，SAR439859在單用和聯合治療中具有較好的安全性潛力。

來源：賽諾菲

2. 艾拉司群

相對于SAR439859，艾拉司群（RAD1901）在2021年12月的SABCS會議上，公布了首個口服SERD領域陽性數據。EMERALD研究結果顯示，在所有人群中，艾拉司群相較標準療法（氟維司群、阿那曲唑/來曲唑或依西美坦）降低疾病進展或死亡風險30%，而在ESR1突變人群中，這一數字提高到了50%。

EMERALD使艾拉司群成為第一個在關鍵試驗中戰勝氟維司群的口服SERD，Menarini預計將在2022年向FDA和EU遞交監管申請。然而，掰開來看艾拉司群的數據似乎也并不是那么樂觀。

在全人群的數據分析中，艾拉司群的HR和p值都十分優異，但具體數值而言，盡管艾拉司群mPFS率優勢明顯，但僅將全人群mPFS延長了0.9個月。OS數據尚未成熟，在總人群中也同樣顯示與mPFS相似的特征。目前而言，艾拉司群在降低死亡的風險（HR）上表現出優勢，但p值并不顯著，而且兩組死亡事件也較為接近。

來源：SABCS 2021

來源：SABCS 2021

不過，對于會導致芳香化酶抑制治療抗性的ESR1突變，氟維司群和艾拉司群都顯示了優于其他內分泌的療效數據。在ESR1突變人群中，艾拉司群將疾病進展或死亡風險降低45%，mPFS延長了近2個月，12個月PFS率為26.8% vs 8.2%。在ESR1突變患者的OS數據中，更加明顯。

來源：SABCS 2021

然而，從安全性考慮，艾拉司群似乎發生了更多的3級及以上不良事件。EMERALD研究中，艾拉司群同樣采取400mg QD的給藥方案，但相較于氟維司群安全性事件并沒有優勢。不難看出，包括惡心、嘔吐、食欲下降、消化不良等任何等級的消化道不良事件中，氟維司群發生率普遍更低；3/4級事件中，氟維司群同樣顯示優勢，特別是在肝功能性指標上（丙氨酸氨基轉移酶），艾拉司群治療的發生率高于氟維司群和芳香酶抑制劑。

來源：SABCS 2021

口服SERD：魚和熊掌能否兼得？

魚，我所欲也；熊掌，亦我所欲。療效和安全性就如同魚和熊掌，我們都希望兩者兼得，可現實中往往是兩者的平衡。正如臨床上，治療方案也多是各因素的平衡選擇。

1. GDC-9545

SAR439859之后，羅氏的giredestrant（GDC-9545）將成為第3個公布關鍵數據的口服SERD藥物，能否實現魚和熊掌的兼得自然也是令人期待。

來源：Evaluate pharma

畢竟，就臨床前的數據而言，GDC-9545具有一定的優勢。在目前已經公布的幾項GDC-9545臨床研究中（包括聯合治療），都是采用了30mg QD給藥方案，也是這幾款藥物中最低的給藥劑量（Serana-2最低劑量組為75mg; Ember-3為400 mg），或許在一定程度上更加能夠保障安全性。

來源：羅氏

而且，在一項涵蓋10mg、30mg、50mg和250m四種給藥方案的臨床Ⅰ期計量拓展研究中，29例患者中未觀察到DLT，僅1例出現3級不良事件且與治療藥物無關，4例患者經歷了短暫的劑量中斷，沒有患者因安全性事件導致劑量降低或治療終止，也進一步證明了GDC-9545的安全性潛質。

來源：羅氏

2. LY3484356

LY3484356的PR2D為400mg QD，也是一款具備潛在安全性優勢的口服SERD。

在一項代號為EMBER的臨床研究中，65例患者在接受LY3484356的不同劑量后，未觀察到 DLT，也未達到最大耐受劑量。3級及以上不良事件發生比例約為9%，僅1例患者因不良事件調整劑量。

來源：禮來

不難看出，幾款口服SERD藥物都具備了初步的安全性優勢。GDC-9545在所有藥物中臨床給藥劑量最低，也增添了即將在2022年中披露的數據看點。此外，4家制藥巨頭除了在2L的臨床研究外，都已經開始一線聯合CDK4/6抑制劑的治療探索。

結語

療效和安全性是單獨評價一款藥物時需要考慮的先決條件，然而臨床中卻不是唯一因素。站在氟維司群基礎上發展而來的口服SERD，勢在努力解決氟維司群的臨床問題，如給藥便捷性。

在臨床治療時，也要考慮藥物的可負擔性和臨床獲益比。氟維司群每月注射給藥一次（250mg/500mg）完全可以接受，而且2家仿制藥也已經通過一致性評價，后續也存在納入集采的可能。相對于每日口服一次的創新藥而言，經濟負擔性可能更好。

其次，目前SERD并沒有在廣泛的人群中證明突出的臨床優勢，對于ESR1突變的臨床獲益更大比例上是滿足內分泌（輔助）治療之后的患者群體。因此，SERD能否實現“魚熊”兼得，在更好的給藥便捷性上兼具療效和安全性優勢，自然成為最值得關注的熱點。

參考資料：

1. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 7812；Future Oncol. (2019) 15(28), 3209–3218

2. Mol Cancer Ther; 20(2) February 2021：250；J. Med. Chem. 2020, 63, 512?528

3. AACR 2021，#1236；

4. AACR20 ；Discovery of AZD9833, a Potent and Orally Bioavailable Selective

Estrogen Receptor Degrader and Antagonist，J Med Chem. 2020 Dec 10;63(23):14530-14559

5. Journal of Medicinal Chemistry，2021, 64（16）：11837-11840

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