在偶聯藥物領域，大家比較熟知，研究最充分、商業化最成功的應該是抗體偶聯藥物（antibody drug conjugates, ADCs），ADC的概念是基于利用單克隆抗體對選定的腫瘤細胞表面抗原的高特異性，并通過附著高效細胞毒素劑以增強抗體的細胞殺傷力。通常而言，將每個抗體分子上連接多個高效細胞毒性化合物分子，以增強其活性，同時保留抗體的良好藥代動力學及藥效學性質。

ADC藥物主要由三部分組成：抗體（具有靶向定位的作用），Linker（將抗體和活性藥物鏈接），載荷（活性藥物殺傷腫瘤細胞），該療法的關鍵是抗體、Linker和載荷的協同作用。

核素偶聯藥物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）與ADC藥物相似，也是利用抗體或者小分子介導特異性靶向作用，將細胞毒性分子或成像分子如放射性核素遞送至靶點，從而將放射性同位素產生的放射線集中作用于組織局部，在高效精準治療的同時降低全身暴露對其它組織造成的損傷。

與ADC藥物不同之處是RDC荷載是放射性核素，即可用于診斷也能實現治療功能。除此之外，RDC在組成上與ADC也略有差異，需要添加螯合毒素的特定官能團結構。當前RDC藥物常用的配體包括小分子（如PSMA-617）、抗體等，放射性同位素包括作為示蹤劑的⁶⁸Ga、⁶⁴Cu，以及用于治療的¹⁷⁷Lu，²¹³Bi等。

圖1 RDC藥物結構

2022年3月24日，諾華宣布其研發的靶向放射性配體療法Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，以前稱為¹⁷⁷Lu-PSMA-617）獲FDA批準上市，除此之外還向歐洲藥品管理局和其他衛生當局提交了Pluvicto 的上市許可。

Pluvicto適用于治療已經接受過其他抗癌治療（雄激素）的前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者，這些患者已接受雄激素受體（AR）通路抑制和紫杉類化療。其中前列腺癌僅在2020年全球就有超過140萬例新病例和375,000例死亡，前列腺癌是112個國家中最常被診斷出的癌癥，具有巨大的未滿足的臨床需求。

2018年諾華以21億美元收購Endocyte公司，并獲得該公司研發的¹⁷⁷Lu-PSMA-617產品。¹⁷⁷Lu-PSMA-617是一種放射性配體治療劑，其中的活性分子是放射性核素¹⁷⁷Lu，其與表達PSMA的細胞結合后，¹⁷⁷Lu發射的輻射傳遞到表達PSMA的細胞以及周圍細胞，并誘導DNA損傷，從而導致細胞死亡。

圖2 Pluvicto的化學結構（1216.06g/mol）

除Pluvicto外，FDA還同時批準了Locametz，這是一種用于制備Ga 68 gozetotide 注射液的試劑盒。放射性標記后，該顯像劑可用于通過正電子發射斷層掃描 (PET) 掃描識別成年mCRPC患者 PSMA陽性病變。Ga 68標記的Locametz可以識別表達PSMA生物標志物的腫瘤病變，并定位腫瘤可能在體內擴散的位置（例如，在軟組織、淋巴結或骨骼中），從而識別適合使用Pluvicto靶向治療的患者。

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Pluvicto優秀的臨床數據

Pluvicto的獲批是基于臨床3期試驗VISION的積極結果，這是一項隨機、多中心、開放標簽的臨床試驗，受試者按照2:1的比例分別接受Pluvicto+最佳標準治療（BSoC）（n=551）或僅BSoC（n=280），評估兩種療法治療轉移性PSMA陽性mCRPC的療效。入組的患者均接受過促性腺激素釋放激素類似物或雙側睪丸切除手術治療，并且接受至少一種AR通路抑制劑以及1-2種基于紫杉烷類的化療。

圖3 基于影像學的無進展生存期和總體生存期（主要終點圖A和B）,首次出現癥狀性骨骼事件或死亡的時間（次要終點圖C）

試驗結果顯示，接受Pluvicto+BSoC治療組總生存期（OS）和無進展生存期（rPFS）有統計學意義的改善，中位OS為15.3個月，對照組為11.3個月（圖B）。Pluvicto+BSoC治療組中位rPFS為8.7個月，對照組3.4個月(圖A)。在基線可評估疾病的患者中，Pluvicto+BSoC組的客觀緩解率（ORR）為30%，對照組為2%。在Pluvicto+BSoC治療組中第一次出現癥狀性骨骼事件或死亡的中位時間為11.5個月，而對照組為6.8個月（圖C）。

在安全性方面：在接受Pluvicto的患者中最常見的不良反應（≥20%）是疲勞、口干、惡心、貧血、食欲下降和便秘。≥30%的患者中，從基線開始惡化的最常見實驗室異常是淋巴細胞減少，血紅蛋白減少、白細胞減少，血小板減少，鈣減少和鈉減少。Pluvicto治療可能導致輻射暴漏、骨髓抑制和腎毒性的風險。

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獲批的RDC藥物

表1 部分獲批的RDC藥物

當前已經有多款用于治療或者診斷的RDC藥物獲批，靶點主要集中在PSMA、SSTR等，用于治療前列腺癌和神經內分泌瘤。Lutathera（¹⁷⁷Lu-DOTATATE）上市后銷售額迅速增長，2018年銷售額為1.67億美元，2019年銷售額達到4.41億美元，同比增長167%。受到新型冠狀病毒肺炎影響，2020年Lutathera全年實現凈銷售額4.45億美元，同比增長1%，與上一年基本持平，2021年的銷售額維持在4.75億美元，但是Lutathera作為第一款治療用途的RDC藥物，在營收能力上開了個好頭，也為后續RDC產品的臨床應用鋪平了道路。

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RDC藥物國內外布局

除了諾華之外，其他公司也在積極布局RDC賽道，多款靶向PSMA的放射性療法處于研發階段的POINT Biopharma公司研發的另一款用于mCRPC的靶向放射配體療法PNT2002（177Lu-PSMA-I&T）當前處于3期臨床試驗階段，該療法采用的PSMA配體與Pluvicto不同。此前的臨床試驗表明該藥物對正常組織的輻射劑量處于安全范圍內，對紅髓的輻射低有望用于聯合治療。

圖4 PNT2002的臨床進展

國內遠大醫藥是RDC藥物的龍頭公司，遠大醫藥引進Telix研發的多款RDC藥物，包括用于診斷的TLX591-CDx、TLX250-CDx、TLX599-CDx和用于治療的TLX591、TLX250、TLX101在大中華區（包括香港、澳門、臺灣）的獨家商業化權益。

用于診斷前列腺癌的TLX591-CDx于近期在美國和澳洲獲批上市，在巴西獲得特別授權，準許正式獲批前銷售；

用于診斷透明細胞腎細胞癌的TLX250-CDx已獲FDA批準突破性療法并于澳洲完成I期臨床研究首例患者給藥；

用于治療膠質母細胞瘤的TLX101已獲FDA孤兒藥資質認定；

用于治療前列腺癌的TLX591已于澳洲獲批開展III期臨床研究。

多款RDC藥物在中國的注冊工作也在積極的推進中，其中TLX591-CDx預計將于 2022 年第一季度向國家藥品監督管理局遞交臨床研究申請(IND)。

2021年12月27日，遠大醫藥宣布與德國ITM Isotope Technologies Munich SE公司達成產品戰略合作，支付不超過5.2億歐元的授權簽約費及里程碑款項以獲得ITM公司開發的用于診斷胃腸胰腺神經內分泌瘤的 TOCscan?（68Ga-Edotreotide），用于治療胃腸胰腺神經內分泌瘤的ITM-11（n.c.a.177Lu-Edotreotide）以及用于治療惡性腫瘤骨轉移的ITM-41（n.c.a.177Lu-Zoledronate）在內的3款RDC產品在大中華區（中國大陸、香港、澳門、臺灣）的獨家開發、生產及商業化權益，進一步擴充了公司的RDC產品管線。

圖5 遠大醫藥RDC藥物布局以及研發進度

總之：前列腺癌僅在2020年全球就有超過140萬例新病例和375,000例死亡，前列腺癌是112個國家中最常被診斷出的癌癥，具有巨大的未滿足的臨床需求。優異的臨床數據和巨大未滿足的臨床需求驅動下，Pluvicto會有巨大的市場潛力。去年6月4日國家原子能機構聯合國家藥品監督管理局等8部門正式發布了《醫用同位素中長期發展規劃（2021-2035年）》，核醫藥行業將迎來長期利好， RDC藥物在當前國內具有稀缺性，在臨床需求、稀缺性和政策驅動這些因素影響下，未來RDC藥物有機會成為熱點賽道。

參考資料：

Lutetium-177–PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.

華創證券，創新藥周報

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