作者：沖鴨

新藥研發(fā)是一個漫長、復(fù)雜而多元的過程。

從靶標(biāo)模型研究、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化、藥物臨床前及臨床研究、藥品注冊申報(bào)到最終產(chǎn)品上市，每一關(guān)都如履薄冰。

藥品的化學(xué)、制造和控制（Chemical Manufacturing and Control，CMC），是產(chǎn)品成功開發(fā)并注冊上市的關(guān)鍵要素之一。

與仿制藥相對明確的CMC研究不一樣，創(chuàng)新藥研發(fā)具有較大的不確定性，特別是對于新療法、罕見適應(yīng)癥、同類首創(chuàng)等引領(lǐng)性的創(chuàng)新藥，少有可參考的對象，部分指導(dǎo)原則還在制訂中。

但對于大多數(shù)新藥研發(fā)公司而言，CMC研究是一個必經(jīng)的過程；尤其是要在早期對新藥項(xiàng)目進(jìn)行必要的評估，對藥物展開合適的合成工藝路線探索、合適的制劑工藝開發(fā)、以及合理的專利布局，從而有效管理和利用藥品的生命周期并使得商業(yè)價(jià)值最大化。

無縫銜接源頭創(chuàng)新到CMC，再到臨床轉(zhuǎn)化，成為加速新藥研發(fā)的關(guān)鍵一環(huán)。

CMC研究與新藥研發(fā)規(guī)律

新藥研發(fā)需要經(jīng)歷靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究、申報(bào)上市等多個階段。

在各個階段，都需要不斷的回答：這個項(xiàng)目是否值得繼續(xù)開發(fā)？

隨著研究階段的深入，目標(biāo)化合物有可能隨時被放棄。

在挑戰(zhàn)重重的尷尬境地，CMC怎么樣契合新藥研發(fā)規(guī)律？不同研究階段CMC研究的重點(diǎn)到底幾何？

圖1 新藥研發(fā)的歷程及進(jìn)入各個階段小分子化合物數(shù)量占比（%）

（資料來源：Roche，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

數(shù)據(jù)顯示，新藥研發(fā)從藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到靶點(diǎn)確認(rèn)的階段比例為36%，進(jìn)入先導(dǎo)化合物篩選階段的比例為22%，進(jìn)入Drug Candidates（pcc）階段的概率為14%，進(jìn)入臨床I期的比例為8%，進(jìn)入II期臨床的概率為4.5%，進(jìn)入III期臨床的概率為2%，進(jìn)入到上市注冊環(huán)節(jié)的概率為1.2%。

藥物早期研發(fā)階段，也是淘汰率最高的階段，圖1可以看出這個階段的淘汰率在90％以上。

在進(jìn)行I期臨床研究時患者較少、周期較短，因此CMC的研究主要保證藥物質(zhì)量的可控性。在穩(wěn)定性研究中只要能保證I期臨床研究的質(zhì)量穩(wěn)定即可。同時，由于在臨床初期對臨床試驗(yàn)的檢測非常嚴(yán)格，因此藥物的安全性也有了保障。

全面開發(fā)階段一般包括Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究，這個階段通過對化合物的毒性和療效的全面研究，對擬開發(fā)化合物的開發(fā)價(jià)值有了充分的認(rèn)識。

在此階段的研究中，對于CMC來說需要對藥物的劑型、處方、規(guī)格進(jìn)行適宜的變更，以達(dá)到降低毒性、提高療效的目的，這在新藥研發(fā)中是非常重要的方面。如果劑型選擇不當(dāng)會導(dǎo)致藥物開發(fā)的失敗，劑型選擇應(yīng)根據(jù)藥理毒理和臨床等方面的研究結(jié)果，并且需要結(jié)合化合物的性質(zhì)綜合考慮確定，同時，選擇合理規(guī)格也必須根據(jù)相關(guān)的藥理毒理和臨床的研究結(jié)果。需要注意的是，如果處方、工藝或所用的原輔料發(fā)生了變化應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的橋接試驗(yàn)。質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究按照藥物和劑型的特點(diǎn)綜合考慮。

上市審批階段，通過前面漸進(jìn)式的CMC研究，對藥物的價(jià)值有了充分的認(rèn)識，經(jīng)過利弊權(quán)衡做出上市的決定，則需要對照藥品上市各項(xiàng)指導(dǎo)原則、法規(guī)和技術(shù)細(xì)節(jié)，完善前期的研究資料，以供上市審批用。

上市后階段，鑒于種種原因，藥品的處方、工藝，原輔料的來源、規(guī)格等方面會發(fā)生相應(yīng)的變更，具體要求可參照《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》。

表1 各階段CMC研究的重點(diǎn)

CMC研究的常見風(fēng)險(xiǎn)和對策研究

CMC的研究是一個系統(tǒng)工程，涉及到原料、制劑、輔料包材、質(zhì)量控制等各個環(huán)節(jié)。

CMC申報(bào)中常見的風(fēng)險(xiǎn)有：

• 原料：雜質(zhì)未定義明確，包括工藝雜質(zhì)、制劑雜質(zhì)、容器中浸出雜質(zhì)或殘留溶劑等；對原料藥的了解不夠充分；遺傳毒性研究不充分；缺乏藥物與安全相關(guān)的臨床與臨床前關(guān)聯(lián)評價(jià)；方法及放行標(biāo)準(zhǔn)不適用等。

• 制劑：處方組成中輔料的了解程度不夠；方法及放行標(biāo)準(zhǔn)不適用；沒有足夠的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持臨床周期；設(shè)備適用性問題；包材相容性問題等。

• 輔料包材：對輔料包材缺乏說明；與藥物的相容性問題；標(biāo)準(zhǔn)問題（USP/NF;FDA非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫），用CP標(biāo)準(zhǔn)可能會存在問題；供應(yīng)商信息（Ⅲ期以后，供應(yīng)商改變后標(biāo)準(zhǔn)有沒有變）；創(chuàng)新輔料的問題；動物性輔料來源問題（如瘋牛病風(fēng)險(xiǎn)）。

• 質(zhì)量研究和穩(wěn)定性：雜質(zhì)合理的限度；代謝產(chǎn)物等質(zhì)量控制結(jié)果是否與臨床結(jié)果結(jié)合；穩(wěn)定性研究是否考慮到上市國家和地區(qū)的氣候；儲藏條件和包裝是否考慮到主要目標(biāo)市場的氣候條件等。

因?yàn)镃MC研究涉及的知識面很廣，在對策上難以有一個面面俱到的萬全之策，以下的思路供研究過程應(yīng)對考慮：

• 原料：充分研究化合物的性質(zhì)，一方面全面了解化合物的性質(zhì)可以為選擇劑型、處方、合成工藝等提供重要的依據(jù)；另一方面明確了化合物的結(jié)構(gòu)，可以保證化合物的穩(wěn)定，減少雜質(zhì)的引入和明晰遺傳毒性等問題。此外，確定起始原料和所用的試劑或有機(jī)溶劑的來源、規(guī)格，對起始原料需要制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)可能產(chǎn)生的副產(chǎn)物優(yōu)化反應(yīng)條件降低雜質(zhì)的產(chǎn)生，確定中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)。

• 制劑：由于藥物的處方和規(guī)格相對明確，因此，需要對制劑的工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究，提前找出在放大工藝過程中所產(chǎn)生的差異，確定關(guān)鍵工藝過程的參數(shù)，每一個步驟充分為以后的商業(yè)化生產(chǎn)做準(zhǔn)備。

• 輔料包材：制定臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)所用原輔料及包裝材料購入、貯存、發(fā)放、使用的管理規(guī)程，以及在充分考慮安全性的因素的前提下建立相關(guān)的供應(yīng)商規(guī)程。

• 質(zhì)量控制：在全面開發(fā)階段，可盡可能的參考仿制藥CMC質(zhì)量研究的流程和規(guī)范。對于藥物中的雜質(zhì)需要進(jìn)行定性和定量，并根據(jù)相關(guān)的研究結(jié)果確定其限度。對有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測定等需要進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究，以考察方法的可行性。同時要根據(jù)藥物的特性、處方和工藝的情況制定藥物的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié)語

毋庸諱言，原創(chuàng)新藥在CMC開發(fā)確實(shí)存在諸多無法把握的風(fēng)險(xiǎn)，這點(diǎn)從發(fā)達(dá)國家原創(chuàng)新藥發(fā)展的歷史可以得到非常充分的證明。

同時，對于創(chuàng)新藥CMC研究而言，它并非一個簡單的線性模型，而是一個具備聚集性和開放性的生態(tài)系統(tǒng)。

在變化的時代，相信CMC研究在各個階段，發(fā)準(zhǔn)力、發(fā)對力、發(fā)好力，一定會事半功倍，為掙扎中的新藥研發(fā)提供巨大推動力。