從BMS到默沙東與阿斯利康，全球制藥巨頭們近來似乎陷入了從甜蜜合作到分道揚鑣的“臨床研發失敗”怪圈。

01

1+1未必大于2

與BMS達成36億美元合作的Nektar公司，近來遭遇兩項臨床研究失敗。

3月14日，BMS和Nektar共同宣布了III期臨床試驗PIVOT IO-001研究的首次分析結果。該項研究評估了偏向性IL-2 bempegaldesleukin聯合PD-1單抗納武利尤單抗（Opdivo）一線治療不可切除或轉移性黑色素瘤的療效，獨立數據監測委員會（DMC）的分析結果顯示，雙藥治療組未能顯示出相較于單藥組的臨床獲益。據悉，基于該研究未能達到無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）主要終點，且第3個主要終點總生存期（OS）在第一次中期分析中也沒有統計學意義上的改善，兩家公司決定揭盲并不對研究終點進行額外分析。

同時，BMS和Nektar還將終止招募并揭盲正在進行中的聯合療法用于黑色素瘤輔助治療的PIVOT-12研究，這兩項研究中的患者將被告知他們在試驗中所接受的治療方式，并和醫師商議后決定后續治療方案的調整。

自2018年官宣總額高達36億美元的全球開發戰略以來，BMS與Nektar在開發聯合癌癥療法的合作不斷深入，尤其是Nektar的長效IL-2免疫刺激療法bempegaldesleukin（NKTR-214）與Opdivo的聯合應用，曾被FDA授予突破性療法認定，治療初治無法切除或轉移性黑色素瘤患者。此外，NKTR-214還獲得FDA授予的孤兒藥資格，用于治療IIb至IV期黑色素瘤。

雖然兩項針對治療黑色素瘤的臨床相繼終止，但bempegaldesleukin與Opdivo的聯合治療仍有針對肌層浸潤性膀胱癌、腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌等另外四項研究正在展開，其中關于腎細胞癌和尿路上皮癌的兩項臨床試驗的初步研究結果定于今年上半年公布。

作為免疫療法的兩大“扛把子”，BMS宣布O藥聯合療法遭遇臨床試驗失敗的次日，默沙東宣布終止K藥一項聯合療法的臨床試驗。

昨日，默沙東宣布其重磅炸彈Keytruda與阿斯利康的PARP抑制劑Lynparza的聯合療法在先前治療過的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中并未能優于目前臨床常用的抗雄激素療法，決定終止Keytruda-Lynparza組合療法的研發。

試驗結果顯示，與強生Zytiga或輝瑞Xtandi相比，Keytruda-Lynparza聯合療法未能進一步延長mCRPC患者的生命，也沒能阻止腫瘤進展。值得注意的是，作為全球最暢銷的PD-1與最暢銷的PARP抑制劑，K藥與Lynparza均是各自治療領域內的佼佼者。但兩個重磅炸彈產品的聯用，卻未能取得1+1＞2的效果。

甚至，更糟糕的情況是，Keytruda-Lynparza聯合療法還導致了mCRPC患者3-5級藥物相關嚴重副作用的發生率增長。在此次III期Keylynk-010試驗的中期分析結果遭遇了慘敗后，默沙東決定遵循獨立數據監測委員會的建議，盡早停止組合療法的研發試驗。

02

九死一生而不悔

如果梳理全球制藥巨頭如今的研發管線不難發現，通過收購、投資、授權合作等模式，實現對自身新藥研發管線的拓寬，是大藥企加速藥物研發腳步過程中普遍會選擇的戰略。

一方面，對已上市藥物而言，通過聯用尋求擴大適應證范圍、提高單藥治療效果的機會；另一方面，大藥企也在積極尋找那些尚處于臨床階段但展示出優于現有治療方案的臨床試驗數據的藥物，通過項目授權引入或收購、投資公司的方式將它們納入自身的研發體系，培養成為下一個業績增長點。

雖然這種外部合作能夠快速補充自身管線，但大藥企前期動輒數億美元甚至數十億美元巨額資金投入換來的項目，面臨著臨床試驗失敗、市場競爭格局變化、項目研發重心調整而終止合作與研發的“竹籃打水一場空”般的不確定性。

正如50億美元合作卻幾乎全部打水漂的吉利德，與Galapagos達成的為期10年合作幾乎被看作近年來最失敗的交易之一。

2019年07月，吉利德與Galapagos宣布簽署一項為期10年的全球研發合作協議。吉利德通過支付一筆39.5億美元的預付款和一筆11億美元的股權投資，獲得Galapagos一個創新的化合物組合，包括目前正在進行臨床試驗的6個分子、20多個臨床前項目以及一個經驗證的藥物發現平臺。

合作的開始往往是前途光明且充滿信心的。

促成吉利德達成這項合作的原因是多重的。早在2015年，吉利德就與Galapagos曾達成總額高達20億美元的協議，共同開發由Galapagos發現的Filgotinib。Filgotinib是一種高度選擇性JAK1抑制劑，用于治療中度至重度活動性類風濕性關節炎成人患者。彼時Filgotinib表現出的優異的臨床數據讓吉利德對Filgotinib信心十足，甚至在2019年花費8000萬美元從Ultragenyx公司購買了優先審評券（PRV）來加速FDA的審查。

不只是Filgotinib，Galapagos還擁有兩款FIC級別的化合物——GLPG1690和GLPG1972。GLPG1690臨床用于特發性肺纖維化的治療，資料顯示，在IIa期臨床試驗中展現出優于現有治療方案的表現；GLPG1972臨床開發用于骨關節炎的治療，在早期的臨床1b試驗獲得了積極的初步頂線研究數據。這也就不難解釋吉利德為何希望與Galapagos達成緊密合作。

但面對九死一生的新藥研發，一切都是未知的。

進入2020年，吉利德與Galapagos的合作就像進入了水逆期。先是花費8000萬美元購買優先審評券以加速審批的JAK抑制劑Filgotinib遭美國FDA拒絕批準，雖然目前雙方還在歐洲和日本市場開展Filgotinib的銷售合作，但錯失美國市場，對吉利德來講，損失是巨大的。同年10月，GLPG1972的II期ROCCELLA試驗的主要結果未能達到預期，宣告其在骨關節炎領域的研究失敗。

臨床研究的失敗對雙方的打擊延續到了2021年。另一個合作藥物GLPG1690在特發性肺纖維化（IPF）患者中的III期ISABELA試驗也遭遇終止。獨立數據監測委員會認為，GLPG1690的獲利-風險狀況不再值得進一步開發。同時，雙方也停止了關于GLPG1690的所有臨床試驗，包括在彌漫性皮膚系統性硬化癥中的IIa期NOVESA研究的長期拓展。這也被看作可能是出現了“安全性問題”。

雙方的另一款候選藥物SIK2/3抑制劑GLPG3970在類風濕性關節炎/潰瘍性結腸炎領域的臨床試驗的失敗更是被列入Fiercebiotech發布的2021年十大臨床失敗案例榜單之中。雖然目前雙方的合作還在進行中，但圍繞合作藥物的安全性隱患與市場競爭格局變化帶來的壓力來看，兩家公司計劃的長達10年的合作可能提前終止。

其實，因為臨床數據不佳、市場格局變化、安全性隱患等問題造成的合作終止并不少見。

僅2021年，羅氏、默沙東、GSK、強生等眾多MNC都因臨床試驗數據不佳而選擇終止了與各自項目合作方的交易。

羅氏與Atea終止關于口服新冠藥物AT-527的合作是過去一年間首付款金額最高的終止合作的交易，2020年10月22日，Atea與羅氏達成合作，授予羅氏在美國境外地區研究、開發和商業化AT-527的權益，同時獲得3.5億美元的預付款、未來的里程碑付款和專利使用費。一年后的2021年11月17日，Atea宣布終止與羅氏聯合開發新冠口服藥物AT-527的項目，合作終止的原因可能與AT-527 II期臨床結果不佳相關。

GSK與默克關于結合抗PD-L1和TGF-β抑制的雙功能融合蛋白Bintrafusp alfa研發的失敗，也讓業界感到遺憾。Bintrafusp alfa過去優異的臨床數據讓這一療法被宣傳為Keytruda未來強有力的競爭對手，但是Bintrafusp alfa在過去一年內遭遇四項II/III期臨床研究失敗，讓GSK與默克不得不終止研發。這項首付款達3億歐元、總交易金額37億歐元的強強聯合也就此作罷。Bintrafusp alfa研發項目的終止，更讓眾多“跟進者”重新審視起PD-L1/TGF-β雙抗臨床研究的價值。

有數據顯示，當前全球排名前十的跨國藥企中，60%~70%的產品都是通過對外合作進入管線的。有國內藥企負責人曾對E藥經理人表示，雖然面臨巨大的研發風險，但尋找新的重磅藥物與業績增長的新動力關乎著大藥企的生存與發展。授權合作作為當前最為流行的創新模式，大藥廠通過“買買買”的授權交易能夠快速補充管線甚至掌握一些疾病領域、新靶點研究的先機。

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