2月28日，傳奇生物靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法西達(dá)基奧侖賽(cilta-cel)的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)正式獲FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）患者。這是首款獲得FDA批準(zhǔn)的國產(chǎn)CAR-T細(xì)胞療法。這款藥物的獲批也是繼百濟(jì)神州澤布替尼之后中國創(chuàng)新藥國際化取得的新里程碑和新突破。
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是骨髓中漿細(xì)胞惡性增殖引起相關(guān)器官或組織損傷的一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在很多國家是血液系統(tǒng)第2大常見惡性腫瘤，多發(fā)于老年。盡管近些年在治療上取得了進(jìn)步，但MM仍然是一種以緩解和復(fù)發(fā)為特征的不治之癥。大多數(shù)患者在初始治療后復(fù)發(fā)，治療產(chǎn)生應(yīng)答的程度、持續(xù)時(shí)間以及生存結(jié)果隨著每次連續(xù)治療而降低。暴露于免疫調(diào)節(jié)劑，蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體三種主要藥物類別的復(fù)發(fā)性或難治性MM患者臨床預(yù)后較差，應(yīng)答率僅為20％-30％，應(yīng)答時(shí)間僅有2-4個(gè)月，生存率非常低。B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）是一種跨膜糖蛋白，屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族，又被稱為TNFRSF17或CD269。BCMA在漿細(xì)胞上自然表達(dá)，但是在惡性漿細(xì)胞上持續(xù)高水平表達(dá)，同時(shí)它在正常組織中的表達(dá)非常有限。由于BCMA在漿細(xì)胞分化過程中被選擇性誘導(dǎo)，因此在幼稚和記憶B細(xì)胞中幾乎不存在。這一特性使它成為多發(fā)性骨髓瘤良好的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。Cilta-cel由金斯瑞旗下子公司傳奇生物自主研發(fā)，是一種結(jié)構(gòu)差異化的CAR-T細(xì)胞療法，包含一個(gè)4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)旨在提高親和性的BCMA靶向單域抗體。Cilta-cel結(jié)構(gòu)（來源：傳奇生物官網(wǎng)）該款藥物已經(jīng)先后獲得了FDA授予的突破性療法認(rèn)定、優(yōu)先審評(píng)資格，EMA授予的優(yōu)先藥物資格，同時(shí)也是中國首個(gè)獲得突破性療法資格的藥物。2017年12月，楊森（強(qiáng)生旗下公司）與傳奇生物達(dá)成一項(xiàng)許可協(xié)議，兩家公司將在全球共同開發(fā)和推廣cilta-cel。根據(jù)協(xié)議，傳奇生物獲得了3.5億美元的預(yù)付款，并有權(quán)在開發(fā)、生產(chǎn)、監(jiān)管和銷售方面達(dá)到里程碑進(jìn)展時(shí)獲得額外付款。在除大中華區(qū)以外的全球市場(chǎng)中，傳奇生物和楊森公司的成本和利潤分?jǐn)偙壤秊?0/50，在大中華區(qū)該分?jǐn)偙壤秊?0/30（傳奇生物/楊森公司）。今年2月11日，傳奇生物宣布，與楊森簽訂的關(guān)于Cilta-cel的合作協(xié)議已達(dá)成兩項(xiàng)里程碑付款，金額高達(dá)5,000萬美元。包括上述付款在內(nèi)，傳奇生物于合作期間已達(dá)成合計(jì)2.5億美元里程碑付款。FDA此次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)關(guān)鍵性Ib/II期CARTITUDE-1研究結(jié)果，該研究評(píng)估了cilta-cel在復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的療效和安全性。招募的97例受試者中，99%接受末線治療無效，其中88%既往接受過包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD-38抗體至少3線治療后無應(yīng)答。研究結(jié)果顯示，中位隨訪12.4個(gè)月時(shí)，獨(dú)立委員審查的客觀緩解率（ORR）為97%，包括67%的sCR（嚴(yán)格的完全緩解），92.8%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR）及以上。≥3級(jí)細(xì)胞因子綜合征（CRS）發(fā)生率為4%，≥3級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率為9%。CARTITUDE-1研究12.4個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)（傳奇生物官網(wǎng)）
2021年第63屆美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年上公布的21.7個(gè)月隨訪最新數(shù)據(jù)顯示，83%的患者達(dá)到了sCR，95%的患者獲得了VGPR及以上。PFS和OS尚未達(dá)到，2年P(guān)FS為61%（95%CI，48.5-70.4），2年OS為74%（95%CI，61.9-82.7）。CARTITUDE-1研究21.7個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)（來源：傳奇生物官網(wǎng)）傳奇生物還在ASH年會(huì)上公布一項(xiàng)正在進(jìn)行的II期多隊(duì)列CARTITUDE-2研究。A隊(duì)列包括了既往接受過1–3線治療后疾病進(jìn)展的MM患者，這些患者對(duì)來那度胺耐藥，并且之前沒有接觸過靶向BCMA的藥物。B隊(duì)列包括初始治療（包含蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑）后早期復(fù)發(fā)的患者，主要目標(biāo)為微小殘留病 (MRD)陰性患者的比例。A隊(duì)列共納入20名患者，最新數(shù)據(jù)顯示，在更長的14.3個(gè)月中位隨訪中，ORR達(dá)95%，其中85%的患者達(dá)到CR及以上，90%的患者達(dá)到VGPR及以上。6個(gè)月和12個(gè)月的PFS率分別為95％和84％，在13名MRD可評(píng)估患者中，92%呈現(xiàn)10-5MRD陰性。CARTITUDE-2試驗(yàn)隊(duì)列A最新數(shù)據(jù)（來源：傳奇生物官網(wǎng)）B隊(duì)列共納入19名患者，在10.6個(gè)月的中位隨訪中，ORR達(dá)95%，其中79%的患者達(dá)到CR及以上，90%達(dá)到VGPR及以上。6個(gè)月和12個(gè)月的PFS率分別為90%和84%。在13名MRD可評(píng)估的患者中，92%呈現(xiàn)10-5MRD陰性。CARTITUDE-2試驗(yàn)隊(duì)列B最新數(shù)據(jù)（來源：傳奇生物官網(wǎng)）
A隊(duì)列和B隊(duì)列的安全性與之前CARTITUDE-1報(bào)告的數(shù)據(jù)一致。隊(duì)列A中95%的患者發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），B隊(duì)列中84%的患者發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），主要為1/2級(jí)，中位發(fā)病時(shí)間為7-8天，中位持續(xù)時(shí)間約4天。此外，傳奇生物還計(jì)劃開展全球、隨機(jī)、注冊(cè)性III期CARTITUDE-4和CARTITUDE-5研究，前者用于評(píng)估cilta-cel vs DPd或PVd在接受過1~3線既往治療且來那度胺難治性r/r MM患者中的療效，后者將用于評(píng)估VRd之后使用cilta-cel 維持治療vs VRd繼以Rd維持治療在新診斷的、不計(jì)劃將ASCT（自體造血干細(xì)胞移植）作為初始治療的MM患者中的療效。除了西達(dá)基奧侖賽，傳奇生物管線中還有8款進(jìn)入臨床的CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品，包括LB1901(CD4) 、LB1902（MSLN）、LB1904( Claudin 18.2)、LB1905(CD20)、LB1908（Claudin 18.2）LB1909(CD19xCD22)、LB1910(CD33xCLL-1 )以及抗-CD123 CAR-T，其中LB1902、LB1904和LB1908正探索在實(shí)體瘤中的療效。傳奇生物在研管線（來源：醫(yī)藥魔方NextPharma）
全球范圍內(nèi)，BMS和Bluebird聯(lián)合開發(fā)的Abecma(idecabtagene vicleucel , bb2121)于2021年3月獲FDA批準(zhǔn)用于既往接受過4線及以上療法的r/r MM成人患者，是全球首個(gè)獲批上市的靶向BCMA的CAR-T療法。Abecma定價(jià)為41.95萬美元，行業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)其銷售峰值為6.29億美元。這一預(yù)估基于Abercma作為治療MM的5線療法，適用人群十分有限。也為強(qiáng)生/傳奇生物的BCMA CAR-T療法留下較大的空間，即通過更前線的適應(yīng)癥搶占BCMA CAR-T市場(chǎng)。全球上市CAR-T銷售額（來源：各公司財(cái)報(bào)）
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