近日，時邁藥業宣布完成數億元C輪融資。本輪募資將用于公司雙抗新藥SMET12（EGFR高表達的實體瘤）、I類新藥DNV3、CMD003等核心創新藥的境內外臨床試驗，加速全球研發進程。

據悉，時邁藥業位于杭州，成立于2017年，是一家創新型腫瘤及免疫性疾病抗體藥物研發商，營銷模式包括完全創新藥物研發、終端產品開發與階段性中期產品轉讓和技術平臺應用授權等相結合方式。

表.時邁藥業歷次融資情況

來源：天眼查

時邁藥業的亮點，也是獲得資本青睞的原因之一，即自主構建了2個完全自主知識產權的HBiBody和proBibody雙特異性抗體平臺。HBiBody/proBibody與其它頂尖雙抗平臺相比，能克服雙抗體產品成藥性差和毒副作用大兩大障礙，時邁藥業基于單體Fc的雙抗技術，通過在Fc引入氨基酸突變，能有效避免同源二聚體的形成。據報道，近期公司全球首款EGFR/CD3雙特異性抗體已經獲批臨床，有望成為CD3雙抗從血液瘤到實體瘤治療的重大突破。

進擊的雙抗，爆發點來臨

雙抗之所以能成為時邁藥業的秘密武器，就在于抗體藥物已成為全球醫藥產業中發展速度最快、最具前景的領域之一，這點有目共睹。

從2021年抗體偶聯藥物ADC的爆發，可以預計全球下一個爆發點將是更具挑戰性的雙抗藥物。據弗若斯特沙利文預測，到2025年雙抗藥物市場規模將達到80億美元，其研發管線的增長速度將達到單抗藥物的三倍。

其實雙抗藥物的研發已累積了數十年。隨著基因重組及蛋白質工程技術的不斷完善，基于雙抗的治療策略也在推陳出新，除了重新靶向效應分子募集效應細胞外，還有雙重靶向定位、預定位、延長半衰期、通過血腦屏障多種治療策略。應用雙抗治療的適應癥也隨之擴大，包括腫瘤、慢性炎癥、自身免疫病、神經性病變、出血性疾病、病毒感染等多種疾病都有望通過雙抗開展治療。

從作用機制分析，雙抗（BsAb）有兩個針對抗原的不同結合位點或能識別一種抗原的兩個不同表位，功能路徑相對靈活。一些BsAbs起到免疫細胞連接器的作用，能將免疫細胞連接到腫瘤細胞發揮細胞免疫、殺傷腫瘤的效用。大多數 BsAb靶向 CD3、CD16 和 CD47，部分BsAb能通過免疫檢查點（如PD1、CTLA-4、LAG-3）釋放免疫細胞，將免疫抑制狀態調整為雙靶向免疫作用，而靶向 CD28 和 CD137 的BsAbs也能激活免疫細胞活性。除了靶向免疫細胞，BsAbs還靶向腫瘤抗原，阻斷雙重信號通路，主要目標是PSMA、HER2、HER3、EGFR、DLL1 和 ANG-2等。另外BsAbs在腫瘤微環境中也能靶向炎癥因子，減少炎癥和CRS(細胞因子釋放綜合征)。

相比單抗，雙抗的研發更具挑戰性，工藝更為復雜，不是簡單的“1+1=2”，還要考慮功能性、親和力、效價（抗原結合位數量）、抗原特性、抗體大小、Fc結構、鏈相關等諸多問題。由于雙抗需借助人工重組DNA或細胞融合技術，因此分子結構設計成為關鍵要素，目前全球已有超過40個各具特色的雙抗平臺。各平臺之間的結構設計雖有所差異，但重點都旨在解決輕重鏈錯配，以及同源二聚體含量的問題。

全球雙抗平臺大體可分為兩類：含Fc區（結構類似IgG）、不含Fc區（由IgG單鏈的Fab區組成）。

圖.經典BsAb平臺及代表性抗體

來源：frontiers in Immunology

含Fc區平臺及特點如下：knobs-into-holes（改變Fc局部空間結構）、SEED（利用互補序列促進異二聚體組裝）、DEKK（利用突變形成鹽橋）、Orthogonal Fab（利用靜電產生相互作用）、ART-Ig（利用靜電產生相互作用）、FAST-Ig（利用靜電產生相互作用）、DuoBody （控制Fab動態重組交換）、DVD-Ig（對稱結構）、FIT-Ig（對稱結構），DAF(依賴噬菌體展示技術)、以及Crossmab和 Wuxibody 能解決輕鏈的錯配問題。

不含Fc區的平臺有BiTE(使用連接子連接兩個ScFv)、DART(含有VL、VH結構域以及卷繞的異二聚體)、TandAbs（四價反平行結構）、Bi-Nanobody（僅含VH結構）。一般非IgG樣抗體因不含有Fc區，所以設計相對簡單，分子量小具有高滲透性，能滲透腫瘤組織，但弊端在于需要多次給藥。

圖.代表性BsAb平臺及公司

來源：佰傲谷

僅四款上市，臨床階段“庫存豐富”

從全球雙抗研發格局來看，截至2022年2月21日,Cortellis數據庫共收錄1061個雙抗數據，在研藥物785個，涉及公司394家。迄今已上市的只有區區4款，注冊數量5個，預注冊6個（預注冊產品為已提交該藥物上市的申請，在等待批準），處于臨床三期階段的18個，臨床二期階段的86個，臨床一期階段的147個，臨床前515個，藥物發現階段218個，暫停、終止、撤銷的品種共14個，所以大部分雙抗迄今都處于臨床前和發現的早期階段（占比67.7%），臨床階段占比23.2%。

表.全球已上市的雙抗藥物

來源：Coretellis 貝殼社整理

全球上市雙抗中，銷量TOP1的重磅產品為Emicizumab，所屬公司為羅氏全資子公司Chugai harmaceutical，羅氏公布2021年Emicizumab (Hemlibra) 銷售額為 30.22億瑞士法郎（34.14億美元），較2020年同比增長41.0%。Emicizumab作為全球第三個獲批上市的雙抗，也是首個非腫瘤領域的雙抗藥物，能模擬凝血因子Ⅷa，為伴有凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者提供了新的選擇。

另一款上榜雙抗藥物Polatuzumab vedotin，雖然銷量遠不及Emicizumab，但 同樣出自羅氏，是由其收購的公司Genentech研發。數據顯示，2021年polatuzumab (Polivy)銷售額為 2.47億瑞士法郎（2.791 億美元），較2020 年同比增長48%。

值得注意地是，國內目前僅有一款雙抗上市——blinatumomab（倍林妥莫），該藥由安進和百濟神州合作研發，靶點為CD13和CD19，用于治療 R/R 前 B 細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）成年患者。2020年12 月 7 日，NMPA 發布批件允許倍林妥莫注射液雙抗，之后該品種在中國的商業化將由百濟負責，時限為5~7年，期間兩家平分利潤。據了解，倍林妥莫雙抗就是基于安進的BiTE平臺開發，也是安進 BiTE 技術平臺誕生的首個雙抗產品，能通過將腫瘤細胞上的 CD19 蛋白呈遞給 T 細胞上特異表達的 CD3蛋白，進而激活免疫系統識別、殺滅腫瘤細胞。2021年該藥銷售額為4.72億美元，較2020年同比增長25%。

從治療領域來看，雙抗藥物的治療領域主要分為抗腫瘤（包括血液腫瘤、實體瘤及各類癌癥）、自身免疫病及其他疾病三類，其中以抗癌產品居多，近80%的管線集中在癌癥領域，其他炎癥性疾病以及糖尿病、骨質疏松癥、阿爾茲海默癥的雙抗藥物都在積極開發中。

圖.全球雙抗適應癥

來源：中國生物工程雜志

作為未來最有潛力的醫藥細分賽道，全球各大藥企早已躬身入局。羅氏、安進、強生、再生元制藥公司、MacroGenics公司、阿斯利康、艾伯維司、Xencor等都是代表性巨頭；國內代表性藥企有百濟神州、信達生物、岸邁生物、康寧杰瑞、普米斯生物、友芝友生、康方生物、復宏漢霖、三生國健、四環醫藥、石藥集團等；還有部分企業如貝達藥業（投資時邁藥業）、開能健康（投資原啟生物）通過參股投資同樣有望在國內雙抗市場占據一席之地。

圖.全球雙抗代表性企業

來源：Cortellis

可以看到，在全球創新雙抗藥的浪潮背景下，制藥企業紛紛以各種姿勢跑步入場，或自主研發或跨國合作或投資并購。不論怎樣，唯有臨床數據漂亮，率先脫穎而出的明星產品才能從百億美元的藍海紅利中分得鮮羹。

參考文獻

1、佰傲谷 代表性雙抗平臺盤點 2021.3.21

2、浩悅研究 醫療健康投資市場重點交易觀點 2022.2.13

3、Bispecific Antibodies: From Research to Clinical Application, frontiers in Immunology 2021.5.Volume12

4、全球雙特異性抗體藥物研發格局分析 中國生物工程雜志 2021.8.26

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