近日，在歐洲血液學協會（EHA）舉辦的第四屆歐洲CAR-T細胞大會（以下簡稱“EHA CAR-T大會”）上，一款名為XYF19的CAR-T細胞治療產品因創新的開發技術和顯著的療效引起了業界的廣泛關注。據悉，這是因明生物利用“降低T細胞HPK1蛋白表達技術”開發的一款新型靶向CD19的CAR-T產品。本屆大會上，研究團隊公布了XYF19治療成人復發或難治前體B細胞急性淋巴細胞白血病的初步臨床數據。根據因明生物新聞稿，這也是本次EHA CAR-T大會中唯一受邀發言的中國研究團隊。

“XYF19是降低T細胞HPK1蛋白表達技術在CAR-T細胞中的率先嘗試，初步臨床數據表明，利用這種技術有望開發出療效和安全性更好的CAR-T產品。”XYF19臨床試驗的主要研究者之一、西京醫院血液科高廣勛教授表示。

HPK1：揭示CAR-T開發新方向

CAR-T療法的問世是癌癥領域的重要突破。全球范圍內現已有多款CAR-T產品獲批，給許多血液癌癥患者帶來了新的選擇。不過，CAR-T產品在臨床應用中存在著生產周期長、有細胞因子風暴及神經毒性副作用等挑戰，這限制了它們的廣泛應用。此外，CAR-T產品在實體瘤領域尚未取得突破。目前，科學家們正在開發新型的CAR-T產品，以期帶來療效和安全性更好的療法。

眾所周知，在人體的免疫系統中，T細胞就像“特種兵”，能夠對細菌、病毒、癌細胞等進行精準、有效地攻擊。CAR-T和其它形式的過繼性T細胞轉移療法一般是通過將自體或同種異體T細胞注入癌癥患者體內，利用人體的免疫系統來攻擊腫瘤。然而，臨床研究發現，早期T細胞障礙是限制T細胞療法抗腫瘤功效的主要因素，因此找到在腫瘤微環境（TME）中調控T細胞功能障礙的關鍵信號通路，并對其進行調控，就有望改善T細胞的功能，進而提高T細胞療法的抗腫瘤療效。

HPK1中文全稱是造血祖細胞激酶1，主要在造血器官和造血細胞中表達。在信號通路中，HPK1位于PD-1的上游，對T細胞功能具有關鍵調控作用。前期研究顯示，在T細胞表面受體被激活后，胞漿中的HPK1會募集到細胞膜表面，與不同的銜接蛋白結合，從而參與對不同信號通路及轉錄因子的調控。

圖片來源：參考資料[2]

因明生物的科學家團隊經過進一步研究發現，HPK1是調控腫瘤浸潤T細胞功能的關鍵激酶，而且降低HPK1表達的CAR-T細胞可通過更大程度減緩CAR-T細胞衰竭，進而提高CAR-T細胞的抗腫瘤活性。2020年8月，這一重要的研究成果已在國際權威期刊Cancer Cell上正式發表。

基于對HPK1靶點的重要研究發現，因明生物開發了下調免疫細胞HPK1蛋白表達的技術平臺，并已應用于CAR-T細胞治療產品的開發。據高廣勛教授介紹，降低HPK1的表達有望帶來兩方面的潛在益處：“一方面，降低HPK1表達可以減緩CAR-T細胞衰竭，延長CAR-T細胞的起效時間，這樣可以用很低的劑量達到同樣的治療效果，既安全又有效；另一方面，降低HPK1表達也可以提高CAR-T細胞在實體瘤里的浸潤效果。”

在B-ALL中初現療效：完全緩解率達73%

本次入選EHA CAR-T大會的XYF19就是因明生物利用其降低T細胞HPK1蛋白表達的技術開發的一款新型靶向CD19的CAR-T細胞治療產品。XYF19開發的首個適應癥為成人復發或難治前體B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）。

ALL是一種侵襲性血液癌癥，也可累及淋巴結、脾臟、肝臟、中樞神經系統和其它器官。據高廣勛教授介紹：“傳統標準治療下，成人B-ALL患者的5年生存率為30%-40%，疾病復發和化療耐受是影響患者預后的關鍵因素。對于復發性或難治性ALL成人患者，使用常用藥物治療的中位總生存期約為8個月。因此，提高患者的治愈率和生存期是復發性或難治性成人B-ALL患者當前臨床治療中面臨的主要挑戰。”

在本屆大會上，高廣勛教授團隊以及西安市中心醫院血液內科宋艷萍教授團隊公布了XYF19治療成人復發或難治急性B-ALL的探索性臨床研究數據。據悉，在2019年9月至2021年9月期間，該探索性臨床研究納入了11例符合條件的成人復發性或難治性B-ALL患者，其中10例為腫瘤負荷較高（Bone Marrow Blasts > 25%）的患者。

圖片來源：因明生物提供

初步臨床試驗數據顯示：在接受XYF19治療的11名患者中，完全緩解（CR或CRi）的患者比例達到73%；沒有受試患者出現3級或3級以上的胞因子釋放綜合征（CRS）反應，而且沒有受試患者出現神經毒性反應。

上述臨床數據表明，降低CAR-T細胞HPK1的表達，可以在實現較好療效的同時，大幅降低成人B-ALL患者的嚴重不良反應發生率，從而有望實現既有效又安全的治療目標。

值得一提的是，在高廣勛教授看來，利用降低T細胞HPK1蛋白表達的技術開發的CAR-T產品，不僅具有治療血液癌癥的潛力，也有望在實體瘤領域取得進展。

當前，CAR-T在實體瘤治療領域面臨諸多挑戰，包括實體瘤的異質性、腫瘤進展過程中的腫瘤抗原丟失、CAR-T細胞向實體瘤浸潤、在使用CAR-T細胞后觸發腫瘤微環境中的CAR-T耗竭、代償性過繼抵抗機制的激活、以及免疫抑制因子和細胞的上調等等。因此，如何提高CAR-T細胞浸潤、預防T細胞耗竭并提高效應T細胞功能，是當前CAR-T治療實體瘤領域迫切需要解決的問題。

現有研究表明，降低HPK1表達可上調T細胞表面黏附因子LFA1的表達，從而促進T細胞在體內的遷移和浸潤，而且降低HPK1表達還可減緩CAR-T細胞耗竭，從而提高效應T細胞功能，這有望提高CAR-T細胞產品在實體瘤治療中的效果。

參考資料：

[1]因明生物HPK1靶點研發實現兩項新突破：細胞治療臨床數據在EHA CAR-T大會公布，小分子藥物獲批中國臨床. Retrieved Feb 14，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/xja0Xq1qANY1_yklBqFqrQ

[2]癌癥治療的有效解題思路|清華大學藥學院廖學斌課題組與中山大學魏來課題組合作揭示HPK1可成為T細胞免疫療法的靶點.Retrieved Aug 29，2020,from http://www.ming-med.com/event/172.html

（原文有刪減）

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