在COVID-19疫情出現(xiàn)后一年內(nèi)，Pfizer/BioNTech和Moderna 的mRNA疫苗被授權(quán)緊急使用，這證明了mRNA平臺技術(shù)令人難以置信的發(fā)展速度。然而，盡管mRNA平臺的通用性可以允許世界各地開發(fā)新的疫苗，但包括知識產(chǎn)權(quán)（IP）受限、商品成本高、原材料瓶頸和受訓(xùn)工作人員缺乏在內(nèi)的因素限制了中低收入國家（LMICs）獲取mRNA疫苗的機會。

2月11日，來自流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）的研究人員在Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表了一篇報告，分析了全球用于感染性疾病的mRNA疫苗開發(fā)概況，以及使疫苗能夠應(yīng)對當(dāng)前或未來流行病威脅所需的制造能力。

疫苗開發(fā)機構(gòu)

目前，據(jù)評估，全球約有90個領(lǐng)先的mRNA疫苗開發(fā)機構(gòu)。這些機構(gòu)中有137種mRNA候選疫苗正在研發(fā)中：76%在臨床前/探索階段，24%在臨床開發(fā)階段。然而，這種情況正在迅速改變。

如圖1a所示，大多數(shù)mRNA疫苗的開發(fā)由亞洲和大洋洲或北美的生物制藥公司領(lǐng)導(dǎo)。

圖1 | mRNA疫苗開發(fā)格局。a）按地理區(qū)域、行業(yè)和成熟度劃分的領(lǐng)先開發(fā)機構(gòu)。b）按mRNA技術(shù)形式和遞送工具劃分的領(lǐng)先開發(fā)機構(gòu)。（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

通常，mRNA疫苗的開發(fā)是通過來自不同部門的許多參與者聯(lián)合完成的，這說明了其知識產(chǎn)權(quán)和獲取技術(shù)知識的復(fù)雜性。COVID-19疫情發(fā)生后不久，制藥公司與發(fā)展中國家疫苗制造商網(wǎng)絡(luò)（DCVMN）成員之間建立了一些合作伙伴關(guān)系，從而允許技術(shù)轉(zhuǎn)移到中低收入國家生產(chǎn)疫苗的公司。

mRNA平臺多樣性

mRNA疫苗開發(fā)的兩個主要技術(shù)因素是編碼免疫原的mRNA構(gòu)建形式以及促進mRNA進入細胞和表達的遞送載體。本文沒有詳細討論不同mRNA平臺之間的具體異同，但圖1b展示了領(lǐng)先開發(fā)機構(gòu)所采用的開發(fā)策略的主要趨勢。

兩款獲授權(quán)的mRNA COVID-19 疫苗中使用的修飾核苷（Modified nucleosides）在其他在研項目中也被高度利用。目前也有類似數(shù)量的自擴增RNA（self-amplifying RNAs）正在研發(fā)中，但其更大效力的前景尚未在臨床試驗中得到證實。相比之下，非修飾核苷形式的在研項目較少，療效提升希望不大，因為這類形式的核苷耐受窗口小，且CureVac最新的III期試驗表明，未修飾COVID-19候選疫苗的療效水平明顯低于修飾的核苷疫苗。

關(guān)于遞送工具，超過50%的正在開發(fā)的mRNA疫苗使用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）制劑（圖1b），這類制劑通過小干擾RNA（siRNA）療法進行了臨床驗證。

關(guān)于LNP制劑的知識產(chǎn)權(quán)格局復(fù)雜，一些組分的供應(yīng)鏈可能受限。此外，陽離子納米乳劑、類脂質(zhì)和聚合物等替代載體正在迅速進入臨床。開發(fā)機構(gòu)稱新制劑在穩(wěn)定性、效力、免疫原性和效價方面具有優(yōu)勢，但這尚未得到證實。

對于預(yù)防性疫苗，安全性、耐受性和免疫原性是可能導(dǎo)致產(chǎn)品進一步改進的因素。由于已經(jīng)給藥超過10億劑，在可預(yù)見的未來，開發(fā)LNP作為遞送工具的修飾核苷mRNAs最有可能用于快速應(yīng)對新出現(xiàn)的流行病威脅。

病原體靶標(biāo)

SARS-CoV-2是大多數(shù)領(lǐng)先疫苗研發(fā)機構(gòu)（>80%）的主要目標(biāo)，此外，約14%的機構(gòu)正在推進其他領(lǐng)先候選疫苗，6%的機構(gòu)沒有透露他們的管線。在已達到臨床試驗階段的疫苗靶標(biāo)中也可以看到類似的趨勢（圖2c）。

圖2 | mRNA疫苗開發(fā)格局。c）臨床開發(fā)中mRNA疫苗的靶標(biāo)。d）mRNA疫苗制造足跡。（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

遺憾的是，疫苗開發(fā)商在開展針對許多現(xiàn)有流行病病原體威脅的項目方面缺乏商業(yè)動機，只有不到10%的機構(gòu)已經(jīng)啟動了針對WHO和CEPI優(yōu)先病原體（不包括SARS-CoV-2）的疫苗項目。流感疫苗確實具有商業(yè)潛力，是僅次于SARS-CoV-2的第二個最常見的病原體靶標(biāo)。針對細菌和寄生蟲靶標(biāo)的mRNA疫苗正在進行早期臨床前研究。

制造足跡

大多數(shù)mRNA制造點位于北美、歐洲、亞洲和大洋洲（每個洲大于15個位點）（圖2d）。非洲和拉丁美洲也加入了競爭，最近宣布了mRNA制造點（>3個），表明人們對這些地區(qū)的興趣越來越大。在COVID-19疫情前，mRNA疫苗的商業(yè)化主要集中在高成本的個性化癌癥疫苗上，預(yù)防性疫苗開發(fā)緩慢且有限。隨著COVID-19疫情期間mRNA疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)的實現(xiàn)，當(dāng)?shù)厣a(chǎn)能力的建立為群眾以更均等的機會獲得COVID-19疫苗和其他疫苗帶來了希望。

世衛(wèi)組織努力推進發(fā)展中國家的mRNA疫苗技術(shù)中心（例如，南非聯(lián)盟在非洲建立了第一個COVID-19mRNA疫苗技術(shù)轉(zhuǎn)化中心）。這項雄心勃勃的計劃被稱為mRNA疫苗制造培訓(xùn)中心。類似地，泛美衛(wèi)生組織（PAHO）已經(jīng)在阿根廷和巴西選定了研發(fā)COVID-19mRNA疫苗的中心，而包括Moderna 和 BioNTech在內(nèi)的公司宣布了他們在非洲大規(guī)模投資建立生產(chǎn)能力的意向。

制造方面，一個主要的瓶頸是原材料的供應(yīng)和關(guān)鍵成分的獲取，包括質(zhì)粒DNA模板、脫氧核苷三磷酸以及體外轉(zhuǎn)錄、封蓋和DNA消化酶。全球產(chǎn)能有限導(dǎo)致這些原材料的成本增加，從而影響了獲批COVID-19疫苗的推出。COVAX Marketplace是為了解決原材料和消耗品短缺的問題而創(chuàng)建的，它通過匿名方式將試劑過剩的供應(yīng)商與需要關(guān)鍵供應(yīng)的疫苗開發(fā)商/制造商聯(lián)系起來。

五大挑戰(zhàn)

為使下一代mRNA疫苗能夠發(fā)揮其影響力，以下幾個挑戰(zhàn)需要考慮。

1）關(guān)于靶向的疾病，跨菌株和其他病原體的多價性尚未建立。2）臨床問題包括反應(yīng)原性及其對疫情背景之外的風(fēng)險-效益特征、免疫原性（SARS-CoV-2以外的病原體可能需要更大的細胞反應(yīng)）和保護性免疫的持久性的影響。3）關(guān)于遞送，首先肌肉注射需要熟練的操作人員，其次目前還沒有液體配方中在4°C或環(huán)境溫度下穩(wěn)定的產(chǎn)品。4）還缺乏性價比高、可持續(xù)的制造方法。5）大多數(shù)臨床階段的疫苗管線由北美和歐洲的機構(gòu)所有，由于知識產(chǎn)權(quán)限制，在各國開展業(yè)務(wù)的自由度不確定。一些機構(gòu)也以LMICs為基地，面臨著與臨床試驗級材料生產(chǎn)監(jiān)管設(shè)施使用受限的相關(guān)問題。

前景和展望

COVID-19疫情加速了mRNA疫苗技術(shù)平臺的發(fā)展。基于mRNA的Pfizer/BioNTech和Moderna疫苗已被證明具有臨床療效，此類技術(shù)將有望用于預(yù)防和控制未來的流行病。mRNA疫苗平臺的快速應(yīng)答潛力，無論是在針對新病原體的構(gòu)建生成方面，還是在使用無細胞生產(chǎn)系統(tǒng)的放大方面，都使其非常適合于流行病應(yīng)答。許多mRNA開發(fā)者正在積極研究多價方法以及系統(tǒng)的免疫原設(shè)計方法，可以擴大保護范圍。

此外，部分mRNA技術(shù)，包括用LNPs配制的核苷修飾的mRNA的經(jīng)驗大幅增加，可能有助于在未來的疫情中，促進基于這些mRNA平臺開發(fā)的、應(yīng)對新型病原體靶標(biāo)的候選療法更順利地通過監(jiān)管流程。

快速應(yīng)答潛力是mRNA平臺的一個關(guān)鍵特征，COVID-19疫情證明了公平獲取的重要性。mRNA技術(shù)需要在儲存和穩(wěn)定性、生產(chǎn)成本，以及研究、開發(fā)和制造的更廣泛地理分布方面進行改進，以確保對未來的流行病做出更有效的全球反應(yīng)。鑒于當(dāng)前私人和政府對 mRNA技術(shù)的興趣和投資，這些領(lǐng)域的進展可能是有可能的。盡管仍存在許多技術(shù)和非技術(shù)挑戰(zhàn)，但基于mRNA的疫苗肯定會在未來發(fā)揮關(guān)鍵作用。

參考資料：

Arun Kumar et al. The mRNA vaccine development landscape for infectious diseases.Nature Reviews Drug Discovery. 2022

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