作者：喬浠

2022年2月，FDA正式發布《群體藥代動力學行業指南》，這短短20頁的行業指南意味著藥物研發的“新常態”已經到來。

該指南是自1999年FDA發布同名指南后的首次正式定案，旨在幫助新藥申請（NDAs）和生物制劑許可申請（BLA）的申辦方應用群體藥代動力學（群體PK）分析。開展PK研究，有助于指導藥物研發：通過量身定制的給藥劑量，為治療個體化提供建議。在有的情況下，如果在提交的上市申請中，有充分的群體PK數據和分析，能夠減輕上市后要求（PMRs）或者上市后研究承諾（PMCs）的負擔。

群體PK分析是通過模型化的方法來定量描述特定研究人群的PK指標濃度、模型參數與生理特征之間的相關性和變異性，即在獲得PK參數的群體典型值的同時，可鑒別并量化影響群體PK參數的協變量因素(身體特征、生活習慣、生化指標等)。相較于之前傳統的兩階段(先計算PK參數，再統計分析參數和協變量因素相關性)方法， 群體PK研究可有效整合多組研究數據，優化采樣設計(密集或稀疏)，同時得到PK參數的群體典型值及其變異，是目前廣泛應用的定量分析方法。

基于當前對群體PK方法的研究和認知，指南中列出群體PK研究的兩大應用場景：

A．群體PK分析在藥物開發中的應用，包括：

1.選擇在臨床試驗中進行測試的劑量方案：群體PK分析可以識別顯著影響PK變異性的協變量，并通知給藥方案在臨床試驗中進行測試，以幫助最小化患者的治療反應的變異性。

2.推導樣本量和抽樣方案要求，以促進協變量效應的可靠估計：使用群體PK模型進行的模擬可以幫助確定在給定定義的協變量效應大小的情況下獲得足夠的統計效力來檢測顯著的協變量所需的亞群中的患者數量。

3.推導暴露指標進行暴露 - 反應分析：群體PK分析可用于推導可用于進行連續ER分析的患者PK暴露指標。

4.兒科研究設計：群體PK分析在兒童中尤其適用，因為與傳統PK分析相關的豐富采樣相比，它允許使用不頻繁（即稀疏）的采樣，從而最小化采樣的血液總量。由于從兒科患者獲得的血液樣本數量有限，通常預計兒科研究中的取樣窗口比成人研究中的取樣窗口更寬。

B．群體PK分析在藥物使用說明書中的應用，包括：

1.特定群體：將來自群體PK分析的結果納入藥物產品說明書中以描述一般患者群體或特定群體中的PK特性。

2.藥物-藥物相互作用（DDI）：使用群體PK分析來評估臨床DDI（例如，作為階段3研究的一部分的嵌套研究（nested studies））。

FDA鼓勵申辦方使用所有可用數據來支持群體PK模型。重點考慮因素包括：研究對象、協變量、PK取樣方案（受試者數量，每個受試者的樣本數量和采樣時間表）等。

指南的V章節提供了詳細的群體PK分析方法學方面的一些指導原則。通過數據初步審查、模型開發、模型驗證和模型模擬四個階段對群體PK數據進行分析。如果將已驗證的模型應用于新的目的，則該模型需要進行重新驗證。根據模型的不同目的，可以在模擬中添加各種級別的不確定性和隨機變異。

群體PK分析的結果可以在臨床藥物分析部分中呈現，并在適當時在藥品說明書的其他部分中進行總結。

申辦方向監管機構遞交群體PK研究報告時，建議使用VII章節提供的格式和報告內容，以支持其藥物的臨床藥理學計劃。群體PK分析可適用于藥物開發過程中的多個點，例如在研究性新藥申請（IND），NDA或上市后階段。群體PK分析報告作為重要的申報材料應放在e-CTD模塊5.3.3.5，其他輔助資料也應放在模塊5的文件夾下。

隨著藥物研發模式“新常態”的到來，制藥/生物制藥企業、醫療設備開發商和行業專家應該共同努力，相互溝通，并繼續實施適當的機制，以幫助確保藥物和設備對患者的安全性和有效性。就制藥企業而言，應緊跟行業實踐的新浪潮，制定相適應的流程。就行業專家而言，積極和制藥企業和監管機構合作，將正確合規的群體PK研究方法在行業內分享和推廣。

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