根據(jù)約翰·霍普金斯大學的最新統(tǒng)計，全球累計新冠病例總數(shù)已接近4億，總新冠疾病死亡人數(shù)超過570萬。盡管多款新冠疫苗已經(jīng)問世，但在不斷出現(xiàn)的新冠變種面前，我們還是需要有更多新型的控制手段，以備不時之需。

今日，頂尖學術(shù)期刊《自然》以加速預覽的形式，發(fā)表了一篇關(guān)于抗新冠藥物的最新論文。研究人員們篩選了約1.8萬種不同的藥物，找到了一些具有抗病毒活性的潛在療法，其中有一些已經(jīng)得到了監(jiān)管機構(gòu)的批準用于新冠治療，彰顯了其篩選方法的可靠性。研究也發(fā)現(xiàn)了一類全新的療法，與已有的抗病毒藥物聯(lián)合使用，有望起到協(xié)同效果，更好地治療新冠疾病。這也給未來的臨床開發(fā)帶來了啟示。

在論文中，科學家們指出新冠病毒等RNA病毒使用一種叫做RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）來進行RNA的復制，而一類叫做核苷類似物的藥物，則可以干擾這一步驟，使得病毒復制RNA的過程出現(xiàn)終止，或是出現(xiàn)突變，最終抑制病毒的復制。在其它疾病領(lǐng)域，已有不少核苷類似物得到了批準。考慮到RdRp在不同病毒中的結(jié)構(gòu)相對保守，已有的一些核苷類似物可能對新冠病毒也有抑制效力。

為了迅速找到這些潛在的藥物，科學家們使用人類呼吸道細胞，進行了小分子化合物庫的篩選。這些化合物庫包含已獲批的藥物，也包含正在進行臨床開發(fā)，或是已知具有抗病毒活性的藥物，總共有約18000種。研究人員們先用這些藥物處理人類呼吸道細胞，再用新冠病毒進行感染。48個小時后，他們再去定量評估感染的嚴重程度。

在綜合評估對新冠病毒的抑制能力，以及毒性后，研究人員們找到了122個不同的化合物分子。它們分屬于不同的類型，其中約13%均為核苷類似物。從中，研究人員們發(fā)現(xiàn)了remdesivir與molnupiravir，這正是已經(jīng)得到全球多個監(jiān)管機構(gòu)批準的兩款抗新冠病毒療法，也從側(cè)面驗證了其篩選系統(tǒng)的可靠性。

▲本研究篩選出的核苷類似物（圖片來源：參考資料[1]）

值得一提的是，核苷類似物不僅可以通過模擬核苷來影響DNA或RNA的復制，還可以影響抑制核苷合成所需要的酶，從而抑制核苷的合成。在這項大規(guī)模篩選找到的核苷類似物中，就不乏一些具有抑制核苷合成的功能。這些分子在能夠發(fā)揮抗病毒功效的濃度下，對使用的細胞不具有毒性。此外，不同的分子也具有細胞特異性，比如一種叫做tubercidin的分子在Calu-3（本研究使用的細胞系）、Caco-2和Huh7.5細胞系中有抗病毒活性，而叫做Thioguanine和6-Mercaptopurine的分子則在Calu-3和A549-Ace2細胞系中有活性。

這個發(fā)現(xiàn)具有重要的啟示，因為同樣是核苷類似物，如果作用的通路不同，就可能發(fā)揮“一加一大于二”的協(xié)同效果。在本研究中，科學家們也通過篩選的方式，找到了三種分子：DHODH抑制劑BAY-2402234與Brequinar，以及UMPS抑制劑pyrazofurin。它們都能夠抑制嘧啶的生物合成，且在使用的細胞系中具有較低的毒性。此外，他們也確認這三種分子的功能只是抑制嘧啶合成，因為如果提供額外的胞嘧啶和/或尿嘧啶，這些分子就失去了抑制新冠病毒的作用。

▲兩種不同機制的核苷類似物聯(lián)用，可以起到“一加一大于二”的作用（圖片來源：參考資料[1]）

隨后，研究人員們發(fā)現(xiàn)兩種DHODH抑制劑與remdesivir或是molnupiravir聯(lián)用，均能發(fā)揮“驚人的”協(xié)同效應。同樣，pyrazofurin與remdesivir或是molnupiravir聯(lián)用，也能出現(xiàn)協(xié)同效應。相反，如果只是將remdesivir與molnupiravir聯(lián)用，則只是效果的簡單累加，而沒有實現(xiàn)“一加一大于二”。

針對不同的新冠變種（alpha、beta、gamma、delta），研究人員們確認這些抗病毒療法均能起到療效。盡管背后的機制不明，但研究人員們指出，如果抑制嘧啶合成，可以更有效的抑制新冠病毒。這或許也啟發(fā)了未來的新藥開發(fā)思路，有望在臨床上帶來全新的療法。

參考資料：

[1] Schultz, D.C., Johnson, R.M., Ayyanathan, K. et al. Pyrimidine inhibitors synergize with nucleoside analogues to block SARS-CoV-2. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04482-x

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