編譯丨范東東

近日，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）向默沙東公司用于治療難治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽的gefapixant新藥申請(qǐng)（NDA）向發(fā)出了完整回復(fù)信函（CRL），這也意味著這種非麻醉性的口服選擇性P2X3受體拮抗劑正式遭到了美國(guó)FDA的拒絕。

盡管默沙東沒有具體說明完整回復(fù)信函的細(xì)節(jié)，但聲稱美國(guó)FDA拒絕gefapixant與藥物的安全性風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。默沙東公司表示正在審查回復(fù)信函中的內(nèi)容，并計(jì)劃與美國(guó)FDA會(huì)面討論下一步行動(dòng)。美國(guó)FDA最初于2021年3月1日接受了gefapixant新藥申請(qǐng)，當(dāng)時(shí)新藥申請(qǐng)通過的原因主要是基于COUGH-1和COUGH-2的研究數(shù)據(jù)，這也是在難治性慢性咳嗽（RCC）患者中進(jìn)行的第一個(gè)三期試驗(yàn)。

試驗(yàn)共有2044名患者接受了gefapixant治療，參與者被隨機(jī)分配接受每天兩次45mg劑量gefapixant、每天兩次15mg劑量gefapixant或安慰劑。COUGH-1和COUGH-2試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)分別是第12周的24小時(shí)咳嗽頻率和第24周的24小時(shí)咳嗽頻率。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，每天2次45mg劑量gefapixant治療組的患者，在第12周（COUGH-1研究）和第24周（COUGH-2研究）的24小時(shí)咳嗽頻率發(fā)生了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著降低。

具體而言，COUGH-1研究中，患者治療第12周，與安慰劑組相比，每天2次45mg劑量gefapixant治療組的24小時(shí)咳嗽頻率顯著降低18.45%。在COUGH-2研究中，患者治療第24周，與安慰劑組相比，每天2次45mg劑量gefapixant治療組的24小時(shí)咳嗽頻率顯著降低14.64%。試驗(yàn)結(jié)論表明，每天2次服用45mg劑量gefapixant的患者，COUGH-1試驗(yàn)中咳嗽頻率與基線相比降低了62%、COUGH-2試驗(yàn)中咳嗽頻率與基線相比降低了63%。

盡管此次遭到美國(guó)FDA拒絕，默沙東表示并不會(huì)放棄gefapixant未來的研發(fā)工作。默沙東研究公司高級(jí)副總裁兼全球臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人、首席醫(yī)療官Roy Baynes博士表示，默沙東將仍然致力于為難治性或不明原因慢性咳嗽患者推進(jìn)gefapixant的研發(fā)工作，并將與美國(guó)FDA合作解決該機(jī)構(gòu)的反饋意見，“默沙東認(rèn)為，幫助患者控制慢性咳嗽的臨床需求目前尚未得到滿足，因?yàn)樵诿绹?guó)市場(chǎng)沒有專門針對(duì)這種情況的治療方案?！?/p>

據(jù)估計(jì)，全球有5%至10%的成年人患有慢性咳嗽。這些患者中的一部分為難治性慢性咳嗽和不明原因慢性咳嗽，對(duì)在健康受試者中通常不會(huì)引起咳嗽的各種誘因更為敏感。默沙東gefapixant則是一種研究性的口服、選擇性P2X3受體拮抗劑，可用于治療頑固性或原因不明的慢性咳嗽。P2X3受體是氣道內(nèi)膜中感覺神經(jīng)纖維上的受體類型之一，而阻斷細(xì)胞外ATP與P2X3受體的結(jié)合被認(rèn)為可以減少感覺C纖維的激活及咳嗽。

然而，該藥物的安全性確實(shí)引起了一定的關(guān)注。由于P2X3和P2X2/3受體還存在于味蕾上，因此試驗(yàn)中多數(shù)的患者出現(xiàn)的副作用與味覺有關(guān)。試驗(yàn)中有少部分患者在接受gefapixant治療后出現(xiàn)了輕至中度味覺障礙，但沒有患者因?yàn)檫@種副作用而退出試驗(yàn)。值得注意的是，味覺障礙在現(xiàn)有的其他P2X3拮抗劑臨床試驗(yàn)中也很普遍。除了默沙東gefapixant之外，拜耳BAY 1902607的一項(xiàng)小型試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高達(dá)61%的患者在治療后出現(xiàn)了與味覺有關(guān)的不良反應(yīng)。

盡管美國(guó)FDA目前拒絕批準(zhǔn)gefapixant，但該藥物不久前已經(jīng)在日本衛(wèi)生勞動(dòng)和福利部獲得批準(zhǔn)以Lyfnua的商品名上市銷售，批準(zhǔn)劑量為45毫克，用于治療患有難治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽的成年人。

參考來源：Merck Remains Committed to Chronic Cough Drug Following FDA Rejection

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