藍嘴唇，是肺動脈高壓（PH）的重要臨床表現之一，而PH是一種非常影響生活質量且兇險的重癥。（PS：曾上熱搜的“8歲小女孩買偉哥”說的就是這個病。）

近日，CDE官網發布《治療動脈性肺動脈高壓藥物臨床試驗技術指導原則》&《治療兒科動脈性肺動脈高壓藥物臨床試驗技術指導原則》。借此，筆者對PH進行了“疾病-藥物”的介紹，并著重介紹本次指南的特點和重點，以此希望更多的人可以關注這個患者群體，更多的研發投入可以注入到這個領域。

01 什么是肺動脈高壓？

在專業介紹該疾病之前，筆者根據自身經歷先說一下這個疾病，除了藍嘴唇外，上下樓、奔跑，略對心肺功能有一些正常要求的活動，都有可能致命。

下面進行專業介紹。

肺動脈高壓（PH），是指由多種異源性疾病（病因）和不同發病機制所致肺血管結構或功能改變，引起肺血管阻力和肺動脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征，繼而發展成右心衰竭甚至死亡。

動脈性肺動脈高壓（PAH），是其中的第一大類，是指肺動脈（主要是肺小動脈）病變所引起的肺血管阻力和肺動脈壓力升高，而肺小動脈楔壓正常。而對于兒童，PAH患者的肺血管結構、功能、臨床病程、右心室適應性改變以及靶向治療反應性等方面均與成人患者存在差異，更易受到遺傳性與發育性因素的影響。

歐洲流行病學研究顯示，PAH發病率和患病率分別為5~10/百萬人年和15~60/百萬。PAH中以先天性心臟病相關PAH、遺傳性PAH、藥物和毒物相關PAH常見，疾病相關因素PAH中則以結締組織病相關PAH最為常見。特發性肺動脈高壓（IPAH）目前病因不明，國外注冊登記研究報道IPAH最低患病率約為5.9/百萬，屬于罕見病。

圖1.1 來自不同國家和不同時期的PAH登記數據

02 CDE指導原則/重點內容

如上所示，之所以本次提及PAH，是因為近期CDE官網對成人及兒童PAH相關的臨床試驗開展征求意見后，正式發布了指導原則。實際上，CDE對于PAH的關注，已持續了近15年。

如早在2007年CDE曾發布電子刊物，披露“FDA宣布對ED治療藥品希愛力、愛力達和萬艾可說明書進行修訂”，其中即提到“萬艾可因其可降低動靜脈分流肺高壓降低肺動脈壓，FDA批準其用于治療肺動脈高壓”。

之后，間隔性對FDA及EMA相關于肺動脈高壓的信息進行了介紹，直到2018年，國家衛健委發布了第一批罕見病目錄，其中第54位即為“特發性肺動脈高壓”。

真正對于肺動脈高壓進行實質性的突破進展，莫過于2021年8月發布的兩則征求意見稿，分別為《治療動脈性肺動脈高壓藥物臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》&《治療兒科動脈性肺動脈高壓藥物臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》。

2022年1月12日，CDE終于正式發布相關臨床試驗技術指導原則。

圖2.1 CDE近期發布肺動脈高壓重要指導原則

下面對2個指導原則進行介紹，并基于筆者自身對該疾病和臨床知識的部分了解，進行重點摘要。

?《治療動脈性肺動脈高壓藥物臨床試驗技術指導原則》

本次指導原則重點介紹了“臨床開發的整體考慮”和“臨床試驗設計的關鍵要素”；其中，整體考慮對臨床藥理學研究、探索性臨床試驗、確證性臨床試驗進行了細述；設計的關鍵要素對研究人群、背景治療、對照的選擇、劑量選擇、研究周期、有效性評價、安全性評價7個方面進行了討論。

基于筆者個人對這方面的理解，進一步劃分可關注的重點內容如下：

本指導原則也適用于慢性血栓栓塞性肺高血壓；

藥代動力學研究應開展劑型相關的生物利用度研究，還應開展肝功能損傷和/或腎功能損害患者藥代動力學研究；

確證性臨床試驗可采用非劣效試驗設計；

不允許把鈣通道阻滯劑作為常規的背景治療；

研究時間通常需要至少6個月；

對死亡率的影響，可通過一個開放的擴展研究來實現；

主要療效指標為6MWD；

只有基于以死亡作為主要療效指標的長期對照研究結果，才能做出該藥對于死亡率影響的結論。

圖2.2 CDE《治療動脈性肺動脈高壓藥物臨床試驗技術指導原則》

?《治療兒科動脈性肺動脈高壓藥物臨床試驗技術指導原則》

本次指導原則在技術上重點介紹了“臨床開發的整體考慮”、“藥效學和劑量探索研究”、以及“確證性臨床試驗設計的關鍵要素”；整體考慮中又分為“用于成人PAH的獲益大于風險的藥物”和“無用于成人PAH的安全有效性數據的藥物”；確證性臨床試驗關鍵要素主要包括“研究人群、背景治療、對照的選擇、劑量選擇、研究周期、有效性評價、安全性評價”。

基于筆者個人對這方面的理解，進一步劃分可關注的重點內容如下：

兒童相關的PH主要為特發性肺動脈高壓、遺傳性肺動脈高壓和疾病相關性動脈高壓；

血流動力學標準使用PVRI；

采用擬定的計量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗，必要時進一步開展劑量探索；

納入兒科患者的年齡組應具有充分的代表性；

在迅速惡化的情況下可考慮給與藥物補救治療；

采用血流動力學參數作為主要療效指標時，研究周期可為12周；

PPHN新生兒應隨訪至少24個月。

圖2.3 CDE《治療兒科動脈性肺動脈高壓藥物臨床試驗技術指導原則》

（PS：上述具體內容，讀者可根據自身需求，具體研究相關指導原則，網址：

https://www.cde.org.cn/main/news/listpage/3cc45b396497b598341ce3af000490e5）

03 現階段藥物治療概況

本次指導原則介紹：目前已有多種針對PAH的靶向治療藥物，包括：內皮素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶激動劑、前列環素類似物及前列環素受體激動劑。（PS：本次指南中不建議常規的鈣離子通道阻滯劑。）

? 內皮素受體拮抗劑

內皮素-1(endothelin 1)與內皮素受體A和B結合，內皮素受體A(endothelin A，ETA)活化導致肺血管收縮和平滑肌細胞增殖，而內皮素受體B(endothelin B)則清除ET1，介導內皮血管舒張和一氧化氮及前列環素的釋放。ERA對PAH有明顯的治療作用。波生坦為非選擇性ERA，應用時可能導致肝功能異常，另外可能導致貧血和外周性水腫。安立生坦選擇性作用于ETA，但治療時仍有貧血、外周水腫、頭痛、肝功能異常等藥物不良反應。與波生坦相比，馬西替坦組織滲透性更強，并產生更持久的受體阻滯作用，不良反應相對更少。

總的來說，這類藥物是當前治療肺動脈高壓非常重要的一類。

代表藥物：波生坦、安立生坦、馬西替坦。

? 5型磷酸二酯酶抑制劑

一氧化氮與可溶性鳥苷環化酶(sGC)結合產生cGMP，從而導致小動脈血管舒張，抑制細胞增殖，促進血管重構；PDE5i可以阻止cGMP的降解。西地那非是第一個上市的PDE5i，易快速失效，可改善血流動力學，但無法延緩病情進展；他達拉非為一種劑量依賴性藥物，每日40mg可安全有效治療PAH；烏地那非對既往使用過ERA治療的患者療效更佳，且具有更高的安全性及耐受性。

這類藥物，也是當前患者曲線治療的重要手段。

代表藥物：西地那非、他達拉非、烏地那非。

? 可溶性鳥苷酸環化酶激動劑

sGC刺激劑可直接激活sGC，增強sGC對NO的敏感性，并在內源性NO缺乏時模擬NO的作用，NO缺乏時PDE5i會失去作用，可用sGC刺激劑替代PDE5i。利奧西呱是一種sGC刺激劑，用于慢性血栓栓塞性PAH經皮肺動脈造影術后不能手術或持續性PAH患者的治療，可提高患者活動耐量，改善癥狀、肺血流動力學和心功能。PDE5i對于內源性NO生成不足的患者無效，改用利奧西呱治療，其作用優于PDE5i。

代表藥物：利奧西呱。

? 前列環素類似物及前列環素受體激動劑

前列環素由內皮細胞釋放，促進肺血管舒張，具有抗血栓形成和抗增殖作用。前列環素類藥物可以口服(曲前列環素或貝前列環素)、吸入(伊洛前列素)、皮下注射(曲前列環素)和靜脈注射(依前列醇或曲前列環素)，副作用較大。依前列醇作為第一個上市的前列環素類藥物，半衰期極短(＜5min)，室溫下不穩定，可引發多種不良反應，如頭痛、面部潮紅、腹痛等。曲前列環素劑型多樣，吸入及靜脈注射可改善運動能力和血流動力學，延緩疾病進展，安全性及耐受性良好。貝前列環素療效不穩定。伊洛前列素(iloprost)作為吸入制劑，可能是治療嚴重PAH患者的有效藥物。賽樂西帕是非前列環素類藥物，靶向作用于前列環素受體，不易產生快速耐受現象，可延緩疾病進展，但不能降低死亡率。

代表藥物：依前列醇、曲前列環素、貝前列環素、伊洛前列素、賽樂西帕。

04 小結

綜上，即為肺動脈高壓尤其是動脈性肺動脈高壓的“疾病-臨床試驗指導原則-藥物”的現階段概況。雖然，當前已有多類藥物用于治療肺動脈高壓，但尚無藥物能對其進行根除，未滿足的臨床需求依舊很多，資源投入卻寥寥可數...

同時，本文也希望借此次CDE發布指導原則的契機，來進一步向大眾介紹這個疾病和當前用于治療的藥物情況，希望這個群體可以獲得更多的關注和幫助。

參考：

1. https://www.sina.com.cn/

2. Review: polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) - action on placental function and health risks in future life of newborns, Toxicology (2018), https://doi.org/10.1016/j.tox.2018.10.003

3. Pulmonary Arterial Hypertension Epidemiology and Registries. Journal of the American College of Cardiology Vol. 62, No. 25, Suppl D, 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2013.10.023

4. https://www.cde.org.cn/main/news/listpage/3cc45b396497b598341ce3af000490e5

5. 肺動脈高壓的藥物治療進展.CNKI

6. 抗肺動脈高壓藥物研究進展.CNKI

7. 抗肺動脈高壓藥物及其作用機制研究進展.CNKI

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