AKT，也稱為磷酸激酶B (PKB)，在涉及細胞生長和分裂、細胞凋亡抑制和血管生成的多種級聯信號傳導機制中發揮著關鍵作用。同時，AKT也顯示出重要的代謝作用，其中包括肌肉和脂肪細胞中的葡萄糖攝取或抑制神經元細胞死亡等。

不過，對于處于PI3K/AKT/mTOR關鍵信號通路中心節點的AKT而言，由于PTEN缺失、AKT/PIK3CA突變或擴增等都會引起AKT信號通路的過度激活，導致腫瘤的發生和發展；近期研究更發現 AKT激活與腫瘤治療中的耐藥性相關。AKT由此成為腫瘤治療的熱門靶標。

AKT的發現和功能

AKT的名字由來也并非基于它的功能，而是可能反映了AKT信號通路的發現歷程。AKT最早可以文獻追溯至1977年，來自約翰霍普金斯大學腫瘤學中心的Stephen P. Staal博士在《美國國家科學院院刊》（PANS）上發文稱，從自發性淋巴瘤AKR/J小鼠的體外胸腺瘤細胞系AKT8分離到T-8病毒株。10年后，Stephen P. Staal博士再次發表AKT8癌基因及其人類同源物的分子克隆，病毒基因組包含病毒和非病毒的細胞相關序列，非病毒序列被命名為v-akt，推測是AKT8病毒的病毒癌基因。因此，AKT 名字中的“Ak”是指發生自發性胸腺淋巴瘤的AKR小鼠品系，“t”則代表“胸腺瘤”。這也導致后來確定了人源同基因/蛋白時，AKT名字被繼續沿用。

目前，AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶家族共發現了三種高度同源的亞型，即AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）和 AKT3（PKBγ）。AKT三種亞型分別由39個氨基酸鉸鏈區隔開的N端pleckstrin同源 (PH) 域和大的中央激酶域以及C端調節域 (RD) 組成。其中，PH域約有60%的同源性，而激酶結構域的同源性則超過85%。受多種細胞外刺激的刺激，各個AKT成員在不同環境中也具有廣泛多樣的下游效應。

Front. Pharmacol.12:662232

在分布表達上，AKT1和AKT2存在較為廣泛。其中，AKT1通過抑制細胞凋亡過程參與細胞存活途徑，可以阻止細胞凋亡從而促進細胞存活，被認為是許多類型癌癥的主要因素。AKT2的表達在褐色脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素反應組織中升高，是胰島素信號通路中的重要信號分子，誘導葡萄糖轉運；AKT2缺失導致小鼠輕度生長缺陷并表現出糖尿病表型（胰島素抵抗）。AKT3似乎主要在大腦中表達，雖然也在骨骼肌和肝臟中的表達，但水平較低，其作用不太清楚。在癌細胞中，AKT1 參與增殖和生長，促進腫瘤發生并抑制細胞凋亡；AKT2 調節細胞骨架動力學，有利于侵襲和轉移；AKT3 過度激活在癌癥中的作用仍然存在爭議，盡管其存在刺激細胞增殖的可能。不過，在術語上PKB或AKT可能統稱所有三個基因/亞型，但有時也用于單獨指代AKT1 / PKBα。

AKT1/2/3的主要磷酸化位點分別位于激酶域(T308/T309/T305) 和調節域 (S473/474/472) 中的蘇氨酸和絲氨酸殘基。AKT激活經歷了雙重磷酸化，也分別對應著上述激酶結構域（被PDK1磷酸化）和調節域（mTORC2磷酸化）。AKT激活后會磷酸化其下游靶標，包括結節性硬化癥復合體 2 (TSC2)、糖原合酶激酶-3β (GSK3β) 和叉頭激酶轉錄因子 (FOXO)，最終促進細胞增殖、代謝和存活。此外，AKT也可以基于ACK1或TNK2在其酪氨酸176殘基處的磷酸化，導致其以不依賴PI3-激酶的方式激活。

Signal Transductionand Targeted Therapy (2021) 6:425

基于腫瘤基因測序的精準腫瘤學試驗數據，AKT1-3突變在人類癌癥突變中的占比約為3%-5%。其中，E17K是最常見、特征明確的激活突變，但在迄今為止的大型腫瘤測序研究中，E17K僅占AKT1-3突變的15%左右。精準腫瘤學的目的，是將靶向治療與驅動突變相匹配并避免在臨床中使用突變抗性的藥物，以提高患者的治療反應和存活率。常見的E17K突變體和稀有的L52R、Q79K和D323H突變體都清楚地激活并驅動癌癥轉化。然而，與野生型AKT相比，這些突變體都不會使細胞對變構或ATP競爭性抑制劑更敏感。

靶向AKT：耐藥治療新策略

AKT相關的基礎研究有比較高的學術起點，最早的文獻記錄是發表在頂級期刊《美國國家科學院院刊》（PANS）上，原型AKT基因于1991年發表在Science雜志上。也是由于一開始奠定的學術研究基礎，AKT的轉化開發引得眾多制藥巨頭青睞。

縱覽AKT藥物的開發歷程，最早介入AKT抑制劑探索和臨床開發的公司是葛蘭素史克、默沙東、禮來、拜耳，阿斯利康、羅氏(基因泰克)等一眾巨頭。不過雖然系出名門，但是這些公司開發的AKT抑制劑或者出售，或者研發終止，如禮來的LY2780301、拜耳的BAY1125976等，在一定程度上也說明了新藥研發的不確定性以及AKT信號通路的巨大復雜性和挑戰性。默沙東的MK-2206，在進行了40多項早期試驗后也最終折戟沉沙。

一直以來，內在或獲得性耐藥性是癌癥藥物療效無法持續的主要原因，并最終導致治療失敗。因此，隨著對潛在機制的不斷探索，發現更有前景的藥物靶點正成為癌癥治療和預防的最佳治療方法。PI3K/AKT通路的異常激活以及上游或下游靶標轉導，作為負責多種腫瘤形成耐藥性的重要信號通路起著至關重要的作用。

為了增強腫瘤細胞的敏感性和對抗腫瘤的耐藥性，AKT抑制劑在臨床研究中也取得一定進展。例如，在乳腺癌中，PI3K/AKT 通路被認為是內分泌治療耐藥性發展的關鍵參與者，聯用AKT抑制劑對抗PI3K/AKT通路的激活，進而通過發揮細胞毒活性來阻止腫瘤細胞的耐藥性。因此，阿斯利康、羅氏也在評估單獨或組合使用AKT抑制劑，以開發腫瘤治療新療法以及應對治療抗性。

來源：醫藥魔方NextPharma數據庫

ipatasertib和capivasertib是全球最早進入臨床III期開發的AKT抑制劑，適應癥主要集中在HR+乳腺癌、三陰性乳腺癌和前列腺癌。2020年，阿斯利康披露了capivasertib聯合氟維司群治療芳香酶抑制劑治療后復發或進展的HR+/HER2-乳腺癌臨床II期數據(FAKTION)。研究結果顯示，隨機接受氟維司群加capivasertib (n=69) 治療的患者相較于或氟維司群加安慰劑 (n=71) ，mPFS顯著延長（10.3 vs 4.8 m），降低疾病進展風險42%（HR：0·58，95%CI 0.39–0.84），達到研究的主要終點。

來凱醫藥：biotech中的AKT抑制劑開發先行者

capivasertib的核心關鍵注冊性臨床研究將于明年結束，或許AKT抑制劑的“破繭成蝶”、藥物上市的黎明時刻即將到來。在全球biotech企業中，來凱醫藥在AKT抑制劑afuresertib臨床進展最快，已經處于關鍵的II期注冊研究，具有一定的先發優勢。

來源：醫藥魔方NextPharma數據庫

來凱醫藥優先布局AKT抑制劑與其創始人呂向陽博士的經歷不無關系。呂向陽博士畢業于南開大學，在美國北卡羅來納大學教堂山分校獲得生物化學博士學位，并在美國哈佛大學完成博士后，是最早加入諾華生物醫學研究中心（Novartis Institutes for BioMedical Research, NIBR）的科學家之一。他在諾華工作過13年，期間帶領研發團隊完成了二十余項新藥研發項目。

諾華的兩款AKT抑制劑afuresertib和uprosertib最早均由GSK開發，先后完成了卵巢癌、胃癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤等適應癥領域的20多項臨床I/II期研究，藥物的臨床療效和耐受安全性得到初步臨床驗證。由于GSK與諾華在2014年達成了資產置換協議，Afuresertib和uprosertib隨之歸諾華所有。不過，諾華當時在腫瘤領域正專注于“變革性”的CAR-T細胞療法和基因療法，AKT抑制劑在繼續做了4年臨床試驗之后，猶如K藥被收購后的命運一般，被“束之高閣”。

其實，諾華研發部門有很多科學家已經看到了AKT激酶選擇性抑制劑的潛在價值，其中就包括呂向陽博士。當諾華開始啟動對外授權時，來凱醫藥占據了天時地利人和，先后拿到了afuresertib（LAE002）和uprosertib（LAE003）的權益。尤其值得一提的是，來凱醫藥拿到的是這兩個分子的全球權益，而非部分區域。來凱也由此成為biotech中少有的重點布局AKT抑制劑的公司，屬于這個領域的先行者。

隨之而來的卻是適應癥選擇問題，AKT抑制劑究竟能夠解決哪些領域的未滿足需求？

從來凱醫藥的產品管線中，我們不難看出，afuresertib（LAE002）選擇卵巢癌優先開發。其實，這不僅體現了適應癥上的差異化，也確實是符合AKT抑制劑作用機制和臨床需求的未滿足。在不同瘤種中，卵巢癌都是AKT1-3過表達的優勢瘤種。

OV：卵巢漿液性囊腺癌（來源：TCGA）

漿液性囊腺癌是卵巢惡性腫瘤中最常見的類型。鉑類聯合紫杉醇類藥物當前仍是卵巢癌治療的首選藥物，不過大約10%-15% 的卵巢癌患者對鉑化療無反應；有效患者中，也有80%以上會復發，最終會出現耐藥性。上述療法耐藥之后，僅靠非鉑類化療藥物治療，有效性難以令人滿意。當然，貝伐珠單抗聯合紫杉醇的成功，以及PARP抑制劑臨床研究，使聯合用藥策略成為提高藥物敏感性和對抗耐藥的潛力策略。然而，貝伐珠單抗+化療目前僅限于經過不超過2線治療的患者，在美國，其實際使用僅限于部分的卵巢癌患者，后期的治療仍然回到化療。

來源：醫藥魔方DeepMed數據庫

PI3K/AKT通路的異常激活在多種腫瘤形成耐藥性的重要信號通路中起著至關重要的作用，因此，afuresertib選擇鉑類耐藥復發性卵巢癌也算是“理所應當”。臨床前的研究顯示卵巢癌患者在鉑和紫衫醇的治療中，經常會由于AKT的過分激活而導致耐藥，此時抑制AKT可以重新恢復患者對化療的敏感性。早期的臨床試驗也令人信服的驗證了這一耐藥機理，在多線鉑治療耐藥的卵巢癌患者中，afuresertib聯合卡鉑和紫衫醇顯示了臨床顯著的抗腫瘤療效和良好的安全性。

當然，在前列腺癌、三陰乳腺癌，HR+/HER2-乳腺癌領域，afuresertib也并未放棄。針對HR+/HER2-乳腺癌，afuresertib已經在中美兩國，獲批了一項Ib/III期全球多中心臨床研究；抗PD-1/PD-L1耐藥的特定實體瘤、三陰乳腺癌也已經推進至I/II期研究。

瞄準PD-1/PD-L1耐藥

2021年7月，來凱醫藥宣布與信達生物達成合作協議，共同開展afuresertib與信迪利單抗聯合用藥的臨床研究2022年1月，雙方合作的治療抗PD-1/PD-L1耐藥特定實體瘤患者的聯合治療方案臨床I/II期試驗申報，獲得了中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）的批準。

此次臨床研究瞄準的是當前大熱的PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法的耐藥性問題。在來凱醫藥首席醫學官岳勇博士看來：盡管具有長期的、潛在的接近于治愈的臨床益處，但耐藥性仍然是阻礙PD-1/PD-L1療法進一步應用的重大挑戰。因此，免疫抵抗是一種未竟的巨大醫療需求，是提高癌癥患者生存率和生活質量的主要障礙之一，而癌細胞中的AKT激活是可能導致免疫抵抗的眾多因素之一。

聯合方案采用三個藥物：來凱醫藥的泛AKT抑制劑——處于臨床開發階段的1類候選新藥afuresertib（LAE002）、信達生物的信迪利單抗注射液以及化療藥物白蛋白結合型紫杉醇或多西他賽。來凱醫藥的泛AKT抑制劑具有潛在的安全性優勢，相較于其他臨床在研產品的間歇給藥方案，afuresertib可以實現口服每日給藥。也正是這種安全性優勢，使afuresertib更具備聯合應用潛力。

該項研究的目標旨在I期部分評估上述三種藥物聯用的安全性、確定II期研究推薦劑量，并在 II 期研究中評估聯合治療的臨床有效性和安全性。II 期的研究人群為對既往抗 PD-1/PD-L1 治療（單藥治療或與其他抗癌藥物聯合治療）耐藥且患有以下5種選定腫瘤之一的患者：

• 非小細胞肺癌（NSCLC）

• 胃和食管胃結合部腺癌（GC/GEJC）

• 食道癌（EsC）

• 宮頸癌（CC）

• 子宮內膜癌（EC）

結語

縱觀AKT抑制劑的研究進程，不乏崎嶇和坎坷。曾經眾多跨國巨頭的相繼進入，似乎也令AKT“風光無二”；先后的折戟沉沙，使AKT抑制劑開發者壯志未酬。得益于阿斯利康、羅氏和來凱醫藥的堅持與開拓，AKT抑制劑將在2022年再次迎來關鍵時刻，能否成為“破繭成蝶”的光明時刻，讓我們拭目以待。

注：原文有刪減

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