對治療手段產生耐藥性和癌癥轉移的進展共同導致了最終患者的死亡。傳統上癌癥轉移和療法耐藥性被認為是兩個不同的領域，然而新近的證據顯示，癌癥的這兩個特征能夠相輔相成，導致表現出轉移特征的癌細胞亞群同時也通過多種策略提高了對療法的耐藥性。

癌癥轉移和耐藥性產生共享多個信號通路，包括整合素（integrins）結合，應激反應和代謝重編程等等。發現這些復雜信號網絡中的樞紐有望為改進抗癌療法提供新的機會。日前，《自然》子刊Nature Reviews Cancer的一篇深度綜述對癌癥轉移和療法耐藥性的共享信號通路進行了盤點。

癌癥轉移如何影響耐藥性？

癌癥轉移是一個復雜的過程，原位癌的癌細胞需要遷移進入血液循環，隨著血液循環分布到身體的其它部位，然后要穿過血管，定植到新的環境中。在這個過程中，癌細胞需要面對與原位癌微環境截然不同的環境和免疫反應，這一過程激發的應激和修復反應會同時激活癌細胞的細胞骨架、細胞內信號通路、轉錄調控和代謝適應，目的是促使轉移的癌細胞能夠新的環境中生存下來。

這些應對機制不但能夠幫助細胞在新的環境中存活下來，也能夠幫助它們應對細胞毒性療法或靶向療法帶來的生存壓力，從而提高了轉移的癌細胞對療法的耐藥性。

▲癌癥轉移的過程（圖片來源：參考資料[3]）

癌癥轉移和轉移相關的療法耐藥性之間的一個重要聯系是組蛋白脫乙酰酶（HDACs）。HDACs在癌細胞中由于MAPK和JNK信號通路的激活而提高表達水平。它控制與侵襲、生存和DNA修復相關的基因表達。HDACs還能夠修飾非組蛋白蛋白，因此可以直接調節轉錄因子和細胞骨架蛋白。

此外，與癌細胞侵襲組織相關的關鍵性信號通路也介導耐藥性。比如，激發細胞遷移的EGFR，FGFR，IGF1R和AXL等受體酪氨酸激酶，都可以通過多種信號通路激發對化療、放療和靶向療法的耐藥性，其中主要包括MAPK/ERK信號通路，PI3K-AKT、JAK-STAT信號通路也參與了信號傳導。

在癌細胞遷移的過程中，整合素的激活，會加快DNA修復，導致對放療產生耐藥性。

耐藥性如何影響癌癥轉移？

在接受放療、化療或靶向療法后癌細胞的應激反應信號不但可以介導修復和細胞生存，還可能激發細胞遷移。對療法產生耐藥性的殘留癌細胞會保留它們遷移的能力，從而逃出受到損傷的病灶。

比如，在療法的刺激下，受體酪氨酸激酶（包括MET和AXL）信號通路會被激活，提高細胞對外部信號，包括增強細胞活動能力的HGF和GAS6的反應。療法刺激導致的DNA甲基轉移酶（DNMTs）的激活可以通過提高DNA的甲基化，抑制腫瘤抑制基因的表達，不但能夠激發對化療的耐藥性，還能激活侵襲程序。

細胞毒性療法在導致癌細胞死亡和產生應激反應之外，還會激活腫瘤微環境。化療和放療會上調腫瘤微環境中激發遷移的細胞因子的表達。它們包括趨化因子CXCL12，CXCR3配體和CCL5，以及EGF、HGF、FGF等生長因子。這些因素觸發腫瘤細胞的侵襲、侵入血管和循環系統，以及遠端轉移。

腫瘤微環境中的巨噬細胞和成纖維細胞受到化療或放療的刺激，都可以釋放多種增強癌細胞侵襲能力和生存的因子。

癌癥轉移和療法耐藥性相互作用的結果

使用體外3D組織培養和臨床前動物模型，科學家們已經發現并驗證了癌癥轉移和療法耐藥性之間的多重交織的信號通路。然而，在臨床方面，癌癥轉移和療法耐藥性信號通路相互作用的影響仍然未得到完全的澄清。

綜述指出，一方面，多項心血管預防臨床試驗發現每天服用阿司匹林在調節中性粒細胞和巨噬細胞炎癥反應的同時，可以降低某些上皮癌癥患者的遠端轉移發生率和死亡。這些患者隊列包括接受化療的患者。這一發現意味著阿司匹林可以減弱化療導致的炎癥損傷和脂質因子介導的信號，并降低癌癥轉移進展的風險。

有些接受新輔助治療的早期乳腺癌患者如果未能獲得完全緩解，循環腫瘤細胞的數目和遠端轉移的風險增加。這一發現支持化療和放療在某些情況下，可能提高癌癥轉移風險的理論。

不過，多個臨床試驗也已經顯示激素療法、化療和放療在產生應答的患者中可以可靠地降低循環腫瘤細胞的數目，意味著它們具有抗轉移的效力。比如，它們可以降低整體腫瘤負荷和癌細胞在進入血液循環之前的生存能力。目前仍然無法確定的是，那些存活下來的循環腫瘤細胞雖然數目很少，會不會獲得了某些特征，讓它們更容易觸發轉移性癌癥的復發。綜述作者指出，這些問題可能需要靈敏的單細胞分離和檢測手段，包括單細胞基因組學和轉錄組學分析來解答。

靶向癌癥轉移和耐藥性信號通路的共同樞紐

同時與癌癥轉移和療法耐藥性產生相關的信號樞紐是有吸引力的治療靶點，因為它們可以同時抑制這兩個過程。這些共享的信號通路包括PI3K-AKT-mTORC，MAPK-JNK，FAK-SRC，RHOA介導的肌動球蛋白收縮性和整合素信號通路?？茖W家們已經在3D組織培養、臨床前動物模型中研究靶向這些信號通路對腫瘤細胞生存、療法耐藥性產生，和轉移性生長的效果。

此外，靶向應激反應信號通路的療法也已經被開發出來，它們靶向HIFs，mTORC、生存素（survivin）等信號通路。

▲靶向與癌癥轉移和療法耐藥性的信號樞紐（圖片來源：參考資料[1]）

由于HDACs在癌細胞表觀遺傳學重編程方面的中心作用，開發選擇性HDAC抑制劑可以影響與轉移和耐藥性相關的多個信號通路。比如，HDAC抑制劑通過影響將整合素與酪氨酸激酶信號銜接起來的多功能銜接蛋白CRKL，可以抑制上皮癌癥的侵襲和生長程序。

值得一提的是，綜述作者指出，靶向單一信號通路的藥物雖然可能在傳統臨床試驗中的效果不明顯，但是可能可以重新被用于針對特定患者亞群的組合療法。這些化合物可能幫助消滅對其它療法產生耐藥性的轉移細胞。比如，抗炎癥療法可以與傳統療法聯用，降低耐藥性和轉移風險。化療藥物長春新堿和多柔比星造成腫瘤微環境中IL-1β，IL-6，和CXCL1表達的升高，可以有效被MAPK抑制劑削弱。

開發針對癌癥轉移和耐藥性的組合療法需要對藥物治療方案和臨床前/臨床試驗設計的優化。多組學、單細胞技術和基于細胞位置的技術需要被整合到臨床試驗的設計中，這些技術能夠為局部治療應答提供更深入的洞見，精準地在細胞或分子層面確定對癌癥轉移和耐藥性發生的影響。它們同時可能提供發現能夠獲益的患者亞群的生物標志物。

最終，利用個體化的多藥物治療方案和算法預測對信號網絡的影響，將為在高風險患者中預防癌癥轉移和耐藥性產生提供一種解決方案。

參考資料：

[1] Weiss et al., (2022). Towards targeting of shared mechanisms of cancer metastasis and therapy resistance. Nature Review Cancer, https://doi.org/10.1038/s41568-021-00427-0

[2] Stoletov et al., (2020). Novel therapeutic targets for cancer metastasis. Expert Review of Anticancer Therapy, https://doi.org/10.1080/14737140.2020.1718496

[3] Fares et al., (2020). Molecular principles of metastasis: a hallmark of cancer revisited. Signal Transduction and Targeted Therapy, https://doi.org/10.1038/s41392-020-0134-x

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