作者：黃仲平

曾作為阿斯利康中國創新中心存在的迪哲醫藥，幾乎繼承了老東家的所有在華資產。從人才，到專利，再到資金，阿斯利康對迪哲醫藥的支持可謂不遺余力。也因此，迪哲醫藥自成立伊始就備受關注，并得到了包括禮來亞洲、紅衫資本在內的諸多資本大佬的一路支持。

但將目光回到迪哲醫藥的研發管線，除了JAK1抑制劑已進入關鍵II期臨床試驗而稍有競爭力外，其余在研產品均處于早期階段，迪哲醫藥是否擔得起這么多的關愛？

核心產品JAK1抑制劑

迪哲醫藥建立的管線組合全部為小分子產品，擁有4個處于臨床階段并用于多個適應癥的創新藥物，以及多個處于臨床前研究階段的候選創新藥物。

這其中DZD4205為迪哲醫藥最主要的核心產品。

DZD4205是一種全新的特異性JAK1酪氨酸激酶抑制劑，迪哲醫藥于2017年10月從阿斯利康獲得DZD4205的全球發明專利及其對應的知識產權。

迪哲醫藥推進DZD4205的首個適應癥臨床試驗為外周T細胞淋巴瘤（PTCL），是全球首個針對PTCL開展臨床試驗的JAK1特異性抑制劑，已于2020年9月獲美國FDA授予用于治療T細胞淋巴瘤的孤兒藥資格認定。

與其它JAK抑制劑相比，DZD4205具有以下幾個方面產品優勢：

一是針對JAK1靶點的特異性。DZD4205能夠強效且高選擇性地抑制JAK1酪氨酸激酶，相對JAK家族其他成員，其選擇性大于200倍，故可減少因抑制JAK家族其他成員而導致的不良反應。

DZD4205與獲批腫瘤適應癥JAK抑制劑

靶點選擇性比較，來源：迪哲醫藥招股書

二是良好的藥代動力學特征。DZD4205半衰期在45~50小時左右，適合每日一次給藥，有助于提高患者的用藥依從性；藥代動力學（PK）個體間差異小，有利于劑量的預測以達到良好的安全、獲益平衡。

DZD4205與其他上市或在研的JAK抑制劑藥

代動力學數據比較，來源：迪哲醫藥招股書

三是對于復發難治性PTCL療效顯著。目前已批準用于治療復發難治性PTCL的藥物多為HDAC抑制劑，包括羅米地辛、貝林司他和西達本胺。這些HDAC抑制劑臨床療效有限，主要療效終點客觀緩解率約為25%-28%。

而DZD4205在II期推薦劑量（150 mg）水平的客觀緩解率達到51.9%，且對既往西達本胺治療失敗的患者也有顯示療效。

DZD4205與上述治療復發難治性PTCL已獲批

藥物的療效比較情況，來源：迪哲醫藥招股書

四是良好的安全性優勢。初步數據顯示，DZD4205治療復發難治性PTCL在II期推薦劑量水平的CTCAE 3級或以上不良事件發生率、嚴重不良事件發生率、導致終止治療不良事件發生率均低于大多數已獲批藥物。

DZD4205與復發難治性PTCL已獲批藥物

的安全性比較情況，來源：迪哲醫藥招股書

目前，迪哲醫藥已就DZD4205啟動了針對復發難治性PTCL的國際多中心II期單臂關鍵性臨床試驗，預計于2023年一季度可分別在美國FDA和中國國家藥監局提交上市申請。

除了抗腫瘤適應癥，迪哲醫藥還開展了DZD4205針對炎癥性腸病的I期臨床試驗，正在開發針對眼科疾?。ǜ裳郯Y）的滴眼液和針對皮膚疾?。ㄌ貞云ぱ祝┑能浉嗟染植坑盟幪厥庵苿?，以最大程度挖掘產品的價值潛力。

DZD4205適應癥研發情況

來源：迪哲醫藥招股書

作為迪哲醫藥擁有諸多優勢的主打產品，DZD4205在JAK1抑制劑這一細分賽道的競爭中潛力如何？

JAK1：最熱門的靶點之一

JAKs是一類胞內非受體酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2四個成員，介導I型和II型細胞因子產生的信號，并通過JAK/STAT信號通路傳遞。

首先，細胞因子結合膜表面受體后誘導受體亞基的多聚化，從而活化膜內的JAKs；活化的JAKs此后將磷酸化信號傳導給轉錄激活子（STAT），并導致其二聚化；磷酸化的STAT（pSTAT）即可進入細胞核內并調節JAK/STAT靶基因的表達。這些基因往往與免疫調節、細胞增殖、分化、凋亡及腫瘤的發生發展密切相關。不同的JAK家族成員，控制不同的STAT，從而產生特異的生物學效應。

JAKs作用機制，來源：迪哲醫藥招股書

JAK/STAT通路抑制在治療自身免疫疾病方面的效果最先被證明，不同JAK激酶亞型的作用機理已有較多研究成果。

其中，JAK1廣泛存在于體內各種組織和細胞中，與IL-6、IFN等炎癥因子的激活密切相關，是免疫、炎癥等疾病領域的重要靶點。

JAK2可單獨介導EPO等細胞因子，與血液細胞的增殖分化密切相關，因此抑制JAK2會影響血細胞和淋巴細胞的生成，造成貧血，從而產生較大的毒副作用。

JAK3僅存在于骨髓和淋巴系統，介導IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的信號傳導，以上細胞因子對誘導T細胞的增殖分化、激活B細胞產生抗體、活化巨噬細胞、增強自然殺傷細胞（NK細胞）的活性和IFN等其他細胞因子的誘導具有重要作用，因此，選擇性JAK3抑制劑有望對器官移植、自身免疫性疾病等治療具有重要作用。

JAK1、JAK2和TYK2廣泛存在于體內各種組織和細胞中，JAK3主要存在于骨髓細胞、胸腺細胞、NK細胞及活化的B淋巴細胞、T淋巴細胞中。

基于JAK激酶家族中各亞型的功能特點和特殊的組織分布，JAK1已成為免疫、炎癥和癌癥等疾病領域的新型靶點；JAK2已成為血液系統相關疾病治療和預防的確切作用靶點；JAK3已成為治療自身免疫性疾病的熱門靶點。

JAK/STAT信號通路圖，來源：https://med.sina.com/article_detail_103_2_55254.html

鑒于JAK家族抑制劑實在過于龐雜，篇幅有限，本文只對其中最熱門的JAK1抑制劑進行介紹。

2019年全球JAK1抑制劑市場規模約為55億美元，預計2024年和2030年將快速增長至192億美元和305億美元，2019年至2024年及2024年至2030年的年復合增長率分別為28.4%和8.0%。

中國JAK1抑制劑自2017年首個產品獲批以來市場規?？焖僭鲩L，2019年約為4億元人民幣，預計2024年和2030年將快速增長至100億元人民幣和481億元人民幣，2019年至2024年及2024年至2030年的年復合增長率分別為92.2%和30.0%。

競爭加劇，戰局日趨火爆

截至11月結束，全球已上市的JAK1抑制劑共有8個產品，包括諾華/Incyte的蘆可替尼（ruxolitinib）、輝瑞的托法替布（tofacitinib）、禮來/Incyte的巴瑞替尼（baricitinib）、安斯泰來的Peficitinib、艾伯維的Upadacitinib、吉利德的Filgotinib、日本煙草的Delgocitinib，還有2021年9月在英國獲批的Abrocitinib，由輝瑞研發。

其中，吉利德的Filgotinib和艾伯維的Upadacitinib為選擇性JAK1抑制劑，其它產品為可抑制JAK1的非選擇性JAK抑制劑。諾華的蘆可替尼獲批用于腫瘤相關的骨髓纖維化和真性紅細胞增多癥，其它產品均僅批準用于自身免疫性疾病相關適應癥。

全球已上市JAK1抑制劑情況

來源：貝殼社整理

截至目前，中國已批準上市的JAK1抑制劑共3款，分別是禮來和因賽特醫療共同研發的巴瑞替尼，諾華的蘆可替尼和輝瑞的托法替布，均為可抑制JAK1的非選擇性JAK抑制劑，尚未見國產JAK1抑制劑獲批上市。

但是中國的JAK1抑制劑研發呈現出越來越火爆的局面，國內各大藥企都憋足了勁企圖占領這一空白市場。

中國在研的JAK1抑制劑共12款，其中2款已提交上市申請，處于臨床III期或關鍵性臨床試驗的有4款；處于臨床II期的3款；處于臨床I期的有3款。

其中，選擇性JAK1抑制劑包括輝瑞的Abrocitinib，艾伯維的Upadacitinib、恒瑞醫藥的SHR0302和迪哲醫藥的DZD4205。

在研產品絕大多數均針對自身免疫性疾病進行開發，只有迪哲醫藥的DZD4205是唯一開發除骨髓纖維化以外其它多個惡性血液腫瘤適應癥的產品。

中國在研JAK1抑制劑情況

來源：貝殼社整理

國內廠家中，恒瑞醫藥的SHR0302和澤璟制藥的杰克替尼研發進度最快，均處于臨床III期。

恒瑞醫藥的SHR0302治療潰瘍性結腸炎全球II期研究于今年2月達到終點；此前的2020年10月SHR0302治療特異性皮炎II期臨床研究取得令人振奮的陽性結果；今年8月，治療成人斑禿的臨床試驗也獲得了積極結果。恒瑞醫藥對該產品的累計投入已超過2.2億元。

澤璟制藥的杰克替尼也同樣于今年2月宣布治療中、高危骨髓纖維化的II期臨床研究取得成功結果。結果顯示，杰克替尼不僅可以顯著縮小骨髓纖維化患者的脾臟體積、減輕患者的體質性癥狀，還可以改善貧血，減少輸血依賴，改善患者的生存質量。今年6月，澤璟制藥已開展一項杰克替尼治療重癥斑禿的3期臨床試驗。

值得一提的是，2018年信達生物從Incyte公司引進的JAK1抑制劑Itacitinib，在一線治療急性移植物抗宿主病(aGVHD)關鍵III期臨床試驗中遭遇失敗挫折，目前在信達生物的在研管線已不見Itacitinib蹤影。

結語

JAK-STAT信號通路發現已快30年，目前開發出的藥物僅是冰山一角，還有巨大潛力。但JAK1抑制劑發展仍面臨挑戰，其安全性和耐受性方面的問題亟需解決。迪哲醫藥作為鮮有的開拓腫瘤領域適應癥的藥企，頗有勇氣。隨著JAK1抑制劑研發熱情的不斷高漲，還將有更多的Biotech參與進來。

參考資料

1、迪哲醫藥招股書、官網

2、恒瑞醫藥、澤璟制藥、信達生物公告、官網

3、《迭代中的JAK抑制劑！一個被輝瑞、禮來、諾華等各大公司青睞的靶點》，醫藥觀瀾，2020年8月20日

4、《“禿”飛猛進！多款JAK抑制劑進入3期臨床，促進頭發再生不是夢？》，醫藥觀瀾，2021年12月6日

5、《JAK抑制劑：一個被國內外各大藥企青睞的靶點，國內賽道恒瑞領先》，藥智網，2021年2月18日

聲明：本文系藥方舟轉載內容，版權歸原作者所有，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內容、版權和其它問題，請與本網站留言聯系，我們將在第一時間刪除內容！