日前開幕的第63屆美國血液學會（ASH）年會是生物醫藥和技術公司分享最新研發結果的血液學領域盛會。今天藥明康德內容團隊將繼續分享CAR-T療法、蛋白降解療法、即用型細胞療法和創新靶向療法的最新試驗結果。

78%完全緩解率，首個CAR-T一線治療臨床結果公布

今日，吉利德科學旗下Kite公司宣布了CAR-T療法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）作為一線療法的一部分，治療高風險大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者的臨床試驗結果。新聞稿指出，這是首個在高風險LBCL患者中評估一線CAR-T治療的研究。

試驗結果顯示，在接受一次Yescarta輸注后，中位隨訪時間為15.9個月時，89%的可評估患者（n=37）獲得緩解，其中78%的患者獲得完全緩解。在數據截止日期，73%的患者仍然獲得持續緩解，中位緩解持續時間，無事件生存期和無進展生存期尚未達到。估計12個月時的無事件生存率為73%，無進展生存率為75%，總生存率為91%。

“Yescarta一次輸注在高風險LBCL患者中獲得的高度持續緩解數據很出色。”Kite公司全球臨床開發負責人Frank Neumann博士說，“我們需要進一步研究來理解Yescarta作為一線療法的潛力，這些結果令人鼓舞。”

83%患者獲得嚴格完全緩解，楊森/傳奇生物CAR-T療法長期療效驚艷

楊森公司公布與傳奇生物聯合開發的CAR-T療法ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）的最新臨床試驗結果。試驗結果顯示，cilta-cel在治療接受過多種前期療法治療的復發/難治性多發性骨髓瘤患者時表現出持久抗癌活性。在中位隨訪時間為22個月時，83%的患者獲得嚴格完全緩解。這一數值比中位隨訪時間為18個月時的80%有進一步的提高。

Cilta-cel是楊森和傳奇生物聯合開發的靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法，它攜帶兩個與BCMA結合的抗體結合域。目前，它正在接受美國FDA的監管審評，預計在明年春天有望獲得批準。

▲Cilta-cel（又名為JNJ-4528/LCAR-B38M）的結構示意圖（圖片來源：傳奇生物官網）

中位隨訪時間為22個月時，患者的中位無進展生存期和中位總生存期均尚未達到，顯示患者的應答具有長期持久性。在61名能夠評估微小殘余病（MRD）的患者中，92%的患者達到MRD陰性。在MRD陰性維持時間超過6個月的患者中，兩年無進展生存率為91%，在MRD陰性維持超過12個月的患者中，兩年無進展生存率為100%。

“通常，接受治療3種前期治療后疾病進展的患者中位生存期小于一年。”這項臨床試驗的主要研究者Thomas Martin博士說，“ASH年會公布的數據顯示，一次輸注cilta-cel能在患者中產生持久的應答和長期生存，進一步證明了它作為新治療選擇的潛力。”

STAT3，BTK蛋白降解療法展現抗癌潛力

Kymera Therapeutics公司公布了其潛在“first-in-class”STAT3靶向蛋白降解劑KT-333的臨床前結果。這款創新蛋白降解劑已經獲得美國FDA批準，即將展開人體臨床試驗。

在ASH年會上公布的臨床前結果顯示KT-333能夠在多種間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）模型中導致腫瘤細胞生長停滯和細胞死亡。KT-333能將STAT3水平降低超過90%，并且調節STAT3依賴性信號通路。

而且，KT-333在非小細胞肺癌腫瘤微環境的體外細胞培養模型中降低介導免疫抑制的因子表達。

Nurix Therapeutics公司公布了其口服布魯頓氏激酶（BTK）降解劑NX-5948的臨床前實驗結果。NX-5948是一款可以穿越血腦屏障，降低大腦腫瘤細胞和小膠質細胞內BTK水平的靶向蛋白降解劑。

▲NX-5948顯著降低大腦中的TMD8腫瘤細胞和小膠質細胞中的BTK蛋白水平（圖片來源：Nurix公司官網）

在小鼠模型中，NX-5948能夠顯著降低動物大腦中的腫瘤負擔，并且延長動物的生命。

▲NX-5948降低顱內TMD8腫瘤負擔，并且延長動物生命（圖片來源：Nurix公司官網）

Nurix Therapeutics公司已經獲得英國監管機構的批準，將于明年上半年啟動1期臨床試驗，在復發/難治性B細胞惡性腫瘤患者中檢驗NX-5948的療效和安全性。

多款即用型細胞療法臨床結果積極

利用從健康志愿者體內獲得的細胞開發同種異體細胞療法可以為癌癥患者提供即用型治療選擇，提高他們接受細胞療法治療的機會。在ASH年會上，多家生物技術公司展示了不同即用型細胞療法的最新臨床試驗結果。

即用型細胞療法的一大挑戰是輸注到患者體內的細胞療法可能攻擊患者的健康組織，產生移植物抗宿主病（GVHD）。Tessa Therapeutics公司解決這一挑戰的策略是使用病毒特異性T細胞（VST），這些細胞在人體受到病毒感染時產生，它們能夠識別被病毒感染的細胞，并且激活免疫系統的協同反應。同種異體VST的一個重要特征是具有很高的安全性，它們被患者免疫排斥和產生GVHD的風險很小。

該公司靶向CD30的CAR-T療法CD30.CAR EBVST將靶向CD30抗原的嵌合抗原受體（CAR）表達在EB病毒特異性T細胞上，從而指導它們靶向殺死表達CD30的淋巴瘤細胞。

▲CD30.CAR EBVST的作用機制（圖片來源：Tessa Therapeutics公司官網）

在ASH年會上公布的結果顯示，接受三種不同劑量CD30.CAR EBVST治療的9名患者中，7名（77.8%）患者獲得緩解，其中包括4例完全緩解和3例部分緩解。接受最高劑量治療的3名患者均獲得完全緩解。

這一療法同時表現出良好的安全性，未發現劑量限制性毒性，無GVHD、神經毒性、或3級以上的細胞因子釋放綜合征。

Fate Therapeutics公司公布了從誘導多能干細胞（iPSC）分化的即用型自然殺傷（NK）細胞療法FT516的最新結果。這款NK細胞療法表面表達了一種創新高親和力CD16（hnCD16）Fc受體，它與抗體療法聯用，能夠進一步增強抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。

▲FT516的設計（圖片來源：Fate Therapeutics公司官網）

最新臨床試驗結果顯示，在中位隨訪時間為9.1個月時，在10名未曾接受過自體CAR-T療法治療的患者中，6名患者在接受FT516治療后仍然維持緩解。

在中位隨訪時間為6.5個月時，8名曾經接受過自體CAR-T療法治療的患者中，3名患者在接受FT516治療后仍然維持緩解。具體試驗數據請見下表：

圖片來源：Fate Therapeutics公司官網

Fate公司今日同時宣布，FT516獲得美國FDA授予的再生醫學先進療法認定，用于治療復發/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。

Allogene Therapeutics公司公布了其靶向BCMA的即用型CAR-T療法ALLO-715的1期臨床試驗結果。截至2021年10月14日，43名復發/難治性多發性骨髓瘤患者接受了ALLO-715的治療。在接受氟達拉濱、環磷酰胺和抗CD52抗體ALLO-647聯用的淋巴細胞清除方案后接受劑量為320 x 10^6 CAR-T細胞治療的患者亞群（n=24）中，客觀緩解率為71%，其中46%的患者達到非常好的部分緩解，25%的患者達到完全緩解或嚴格完全緩解。

創新靶向療法為白血病患者提供新選擇

禮來旗下Loxo Oncology公司公布了非共價選擇性BTK抑制劑pirtobrutinib治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）和套細胞淋巴瘤（MCL）患者的最新臨床試驗結果。

在296名CLL/SLL患者中，252名患者可以評估療效，pirtobrutinib達到68%的總緩解率（ORR），患者應答隨時間推移而加深，在隨訪時間超過12個月的患者中，ORR升高到73%。

在100名曾經接受過BTK抑制劑治療的MCL患者中，ORR為51%。在11名未接受過BTK抑制劑治療的MCL患者中，ORR為82%。

諾華公司公布了其ABL1別構抑制劑Scemblix（asciminib）治療處于慢性階段的費城（Ph）染色體陽性經治CML患者的3期臨床試驗最新結果。Scemblix是首款與ABL1的肉豆蔻酰口袋（myristoyl pocket）結合的CML療法，為對目前酪氨酸激酶抑制劑療法耐藥或不耐受的患者提供重要的新治療選擇。

在隨訪時間為48周時，Scemblix組患者的主要分子學反應率為29.3%，是活性對照組（13.2%）的兩倍。而且，接受Scemblix治療的患者因為不良事件停止治療的比例是活性對照組的三分之一（7.1%比25%）。

我們期待這些創新療法的臨床開發進展順利，為血液疾病患者帶來更多治療選擇。

參考資料：

[1] Janssen Presents Updated Results Evaluating First-in-Class Talquetamab (GPRC5DxCD3 Bispecific Antibody) in Heavily Pretreated Patients with Multiple Myeloma. Retrieved December 13, 2021, from https://www.janssen.com/janssen-presents-updated-results-evaluating-first-class-talquetamab-gprc5dxcd3-bispecific-antibody

[2] New Data from CARTITUDE-1 Study Show Continued Deep and Durable Responses of Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel) in Treatment of Heavily Pretreated Patients with Multiple Myeloma. Retrieved December 13, 2021, from https://www.janssen.com/new-data-cartitude-1-study-show-continued-deep-and-durable-responses-ciltacabtagene-autoleucel-cilta

[3] Kymera Therapeutics Presents Positive Preclinical Data on Selective STAT3 Degraders for Hematological and Solid Tumor Malignancies at 63rd American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. Retrieved December 13, 2021, from https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-therapeutics-presents-positive-preclinical-data-selective

[4] NX?5948, a Selective Degrader of BTK With Activity in Preclinical Models of Hematologic and Brain Malignancies. Retrieved December 13, 2021, from https://ir.nurixtx.com/static-files/4b347182-b738-4dce-87ec-b665486fe95b

[5] Tessa Therapeutics Showcases Positive Clinical Data from Phase 1 Study of “Off the Shelf” CD30 Cell Therapy at 2021 Annual Meeting of American Society of Hematology (ASH). Retrieved December 13, 2021, from https://www.tessacell.com/2021/12/12/tessa-therapeutics-showcases-positive-clinical-data-from-phase-1-study-of-off-the-shelf-cd30-cell-therapy-at-2021-annual-meeting-of-american-society-of-hematology-ash/

[6] Fate Therapeutics Highlights Positive Durability of Response Data from FT516 Phase 1 Study for B-cell Lymphoma and Announces FDA Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation Granted to FT516 for Relapsed / Refractory DLBCL. Retrieved December 13, 2021, from https://ir.fatetherapeutics.com/news-releases/news-release-details/fate-therapeutics-highlights-positive-durability-response-data

[7] Allogene Therapeutics Reports Positive Results from Phase 1 UNIVERSAL Study of Single Dose ALLO-715 AlloCAR T? Cell Therapy in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma at the 63rd American Society of Hematology Annual Meeting. Retrieved December 13, 2021, from https://ir.allogene.com/news-releases/news-release-details/allogene-therapeutics-reports-positive-results-phase-1-universal

[8] Loxo Oncology at Lilly Announces Updated Data from the Phase 1/2 BRUIN Clinical Trial for Pirtobrutinib at the American Society of Hematology Annual Meeting. Retrieved December 13, 2021, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/loxo-oncology-lilly-announces-updated-data-phase-12-bruin-1

[9] Novartis Scemblix? demonstrates sustained response rate in 48-week follow-up in patients with chronic myeloid leukemia. Retrieved December 13, 2021, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-scemblix-demonstrates-sustained-response-rate-48-week-follow-patients-chronic-myeloid-leukemia

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