作者：中華小吃

2020年首款靶向藥物的獲批，給膽管癌藥物治療增加了一個(gè)非常重要的隊(duì)列：靶向的FGFR抑制劑。2021年，同類藥物的再上市，使得行業(yè)對(duì)FGFR抑制劑的開發(fā)充滿了極大的興趣。那么，兇險(xiǎn)的晚期膽管癌與FGFR有什么關(guān)系？為什么獲批的適應(yīng)癥重點(diǎn)提到FGFR2？全球針對(duì)FGFR/FGFR2的靶向藥物開發(fā)狀態(tài)如何？是否未來(lái)可期？請(qǐng)看本文。

膽管癌&FGFR2

膽管癌發(fā)生于肝臟膽管，致死率極高，預(yù)后不良，屬罕見侵襲性惡性腫瘤，確診時(shí)往往已經(jīng)處于中晚期，失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。

圖1 膽管癌的靶向治療潛力靶點(diǎn)

流行病學(xué)方面，歐洲、美國(guó)、澳大利亞等地膽管癌發(fā)病率較低，約占0.3–3.5/10萬(wàn)；肝吸蟲感染常見地區(qū)（例如泰國(guó)、中國(guó)和韓國(guó)）發(fā)病率要高很多；泰國(guó)東北部發(fā)生率為世界最高，年發(fā)病率為90/10萬(wàn)，占所有原發(fā)性肝癌的80%以上。發(fā)病患者主要出現(xiàn)在70歲以下，男女占比1.2~1.5/1。

目前，治療藥物的選擇極為有限，吉西他濱聯(lián)用順鉑是標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但療效有限，不良反應(yīng)明顯，5年生存率僅為9%；值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)膽管癌患者15%～20%攜帶FGFR2遺傳基因變異。

圖2 2000-2015/美國(guó)地區(qū)膽管癌發(fā)病統(tǒng)計(jì)

治療指南&FGFR2

膽管癌早期無(wú)明顯癥狀，70%~80%患者確診時(shí)已屬晚期，若不接受治療，整體中位生存時(shí)間僅為3~6月。指南推薦對(duì)于無(wú)法切除的晚期膽管癌治療方案：1）臨床試驗(yàn)；2）系統(tǒng)治療；3）局部治療；4）氟尿嘧啶聯(lián)合EBRT放療；5）最佳支持治療。另外，對(duì)于晚期膽管癌推薦進(jìn)行基因檢測(cè)，以確定是否適合免疫治療及靶向治療。

目前晚期膽管癌首次化療的一線方案為吉西他濱+順鉑聯(lián)合用藥；基于多項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果也可選擇5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶+順鉑、卡培他濱+順鉑、卡培他濱+奧沙利鉑、吉西他濱+白蛋白結(jié)合紫杉醇、吉西他濱+卡培他濱、吉西他濱+奧沙利鉑等聯(lián)合用藥方案，或5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱單藥方案。

免疫治療，目前帕博麗珠單抗已被批準(zhǔn)用于顯示MSI/dMMR的晚期膽管癌患者。

靶向治療，IDH-1、FGFR2、NTRK進(jìn)展相對(duì)較快，IDH-1和FGFR2近3年已有藥物獲批上市，尤其是FGFR2抑制劑的開發(fā)，受關(guān)注度較高。

圖3 膽管癌診治策略

FGFR&靶點(diǎn)作用機(jī)制

腫瘤微環(huán)境的重要成員之一，即為腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，是腫瘤微環(huán)境重要的組成之一，其活性受腫瘤細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子調(diào)控；FGF，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，是一類多肽類物質(zhì)，家族成員之間的氨基酸序列同源性約為25%~50%；FGFR，主要是4個(gè)高度保守的跨膜酪氨酸激酶受體FGFR1-4發(fā)揮作用，配體與受體結(jié)合可促進(jìn)受體二聚化，激活下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。

FGFR2，作為成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體家族異構(gòu)體的亞型之一，參與調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞的增殖、存活、遷移、分化和代謝等基本生命過(guò)程。有研究發(fā)現(xiàn)，307例膽管癌患者中，有77例（23%）iCCA患者的FGFR2基因融合，且就近三年已上市的靶向藥物所獲批的適應(yīng)癥來(lái)看，均指向FGFR家族中的FGFR2。

圖4 肝內(nèi)膽管癌靶向致癌信號(hào)通路示意圖

已上市的2個(gè)FGFR靶向藥物

FGFR靶向抑制劑的開發(fā)，主要集中于近3年已上市的選擇性FGFR抑制劑，而針對(duì)于膽管癌這個(gè)適應(yīng)癥，代表品種為2020年上市的Pemigatinib和2021年上市的Infigratinib。

2020年4月FDA加速批準(zhǔn)美國(guó)Incyte生物制藥開發(fā)的pemigatinib，用于既往接受過(guò)治療且攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌成人患者，這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)膽管癌靶向藥物。該品種對(duì)于FGFR1-4都有很強(qiáng)的抑制活性，對(duì)先前治療過(guò)的晚期膽管癌患者所進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，疾病控制率＞80%。

2021年5月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)QEDTherapeutic公司開發(fā)的Infigratinib，為一種口服FGFR1-3選擇性酪氨酸激酶抑制劑，用于既往接受過(guò)治療且攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的不可切除局部的晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌成人患者。

由于Pemigatinib和Infigratinib均為FGFR泛抑制劑，而適應(yīng)癥獲批均針對(duì)FGFR2亞型，故針對(duì)FGFR2亞型的靶點(diǎn)藥物開發(fā)，正在火熱進(jìn)行當(dāng)中。

FGFR2&全球藥物開發(fā)情況

全球針對(duì)FGFR2抑制劑的開發(fā)，當(dāng)前主要有3個(gè)品種，分別為安進(jìn)公司與再鼎開發(fā)的單抗藥物Bemarituzumab（最高臨床II期）、Russian Pharmaceutical Technologies公司的Alofanib（最高臨床I期）、Relay Therapeutics公司開發(fā)的RLY-4008（最高臨床I期）。

Bemarituzumab，當(dāng)前已被FDA授予突破性療法認(rèn)定，與化療聯(lián)合用于FGFR2b過(guò)表達(dá)、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管交界處（GEJ）腺癌患者的一線治療，當(dāng)前主要的適應(yīng)癥是針對(duì)胃癌；在國(guó)內(nèi)，也已獲CDE授予突破性治療認(rèn)定。

Alofanib，屬FGFR2選擇性變構(gòu)抑制劑，對(duì)FGF2誘導(dǎo)的KATO-III細(xì)胞中FRS2a的磷酸化具有顯著的抑制作用（IC50<10 nM），并對(duì)任一細(xì)胞系中FGF2依賴性FGFR1和FGFR3磷酸化水平?jīng)]有直接影響；當(dāng)前的臨床適應(yīng)癥也是主攻胃癌。

RLY-4008，是一種高選擇性的FGFR2不可逆口服小分子抑制劑，當(dāng)前的臨床試驗(yàn)旨在評(píng)價(jià)患者攜帶FGFR2變化的膽管癌和其他實(shí)體瘤患者中的療效和安全性；最新臨床數(shù)據(jù)顯示，在未接受過(guò)FGFR抑制劑治療的FGFR2融合膽管癌患者中具有良好的早期活性，6例患者中3例得到部分緩解，腫瘤縮小56%~83%，呈現(xiàn)一定預(yù)防耐藥的潛力，耐受性總體良好。

結(jié)語(yǔ)

看完膽管癌與FGFR/FGFR2之間的相互關(guān)系，大家可能可筆者有同樣的感受：具突破性的進(jìn)展，無(wú)疑將FGFR2推向了藥物開發(fā)熱門，且現(xiàn)今尚未形成火熱的競(jìng)爭(zhēng)賽道，對(duì)于開發(fā)者而言，還有空間。

FGFR2不僅僅在膽管癌領(lǐng)域大展拳腳，在胃癌領(lǐng)域當(dāng)前也是極熱的靶點(diǎn)，故為適應(yīng)癥的擴(kuò)展，無(wú)疑提供了研究基礎(chǔ)，市場(chǎng)也相應(yīng)增大。總體而言，F(xiàn)GFR家族尤其是FGFR2抑制劑的開發(fā)，還有機(jī)會(huì)。

參考文獻(xiàn)：

1. Biliary cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up.Annals of Oncology 2016.doi:10.1093/annonc/mdw324

2. Epidemiology of Cholangiocarcinoma; United States Incidence and Mortality Trends. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology 2020. doi.org/10.1016/j.clinre.2020.03.024

3. Systemic therapies for intrahepatic cholangiocarcinoma. Journal of Hepatology 2020. doi.org/10.1016/j.jhep.2019.10.009.

4. 《2020年NCCN肝膽腫瘤臨床實(shí)踐指南（V1版）》. 膽管癌診治進(jìn)展解讀.

5. 靶向治療膽管癌新藥-培米替尼(pemigatinib)

6. 靶向治療晚期膽管癌新藥-英菲替尼(Infigratinib)

7. A hippo and fibro- blast growth factor receptor autocrine pathway in cholan- giocarcinoma[J]. J Biol Chem, 2016, 291(15): 8031-8047.

8. https://www.cancernetwork.com/view/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-to-bemarituzumab-for-frontline-fgfr2b-gastric-gej-cancers.

9. Pemigatinib: Hot topics behind the first approval of a targeted therapy in cholangiocarcinoma. Cancer Treatment and Research Communications 27 (2021). doi.org/10.1016/j.ctarc.2021.100337

10. Relay Therapeutics公司官網(wǎng)

11. 安進(jìn)公司官網(wǎng)

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