今日，BioNTech公司公布了2021年第三季度的財報。BioNTech致力于擴展mRNA技術在其它領域的應用，在第三季度財報上，該公司不但介紹了mRNA傳染病疫苗的最新進展，還介紹了mRNA技術在治療癌癥方面的多種應用，展現了mRNA技術的廣闊前景。

傳染病疫苗

在傳染病疫苗方面，mRNA新冠疫苗已經在全球上百個國家和地區使用。在過去3個月里，新冠疫苗在擴展使用人群和增強疫苗接種方面獲得了顯著進展。臨床試驗結果已經顯示，mRNA新冠疫苗在5~11歲兒童中能夠激發強力免疫反應，并且在預防出現癥狀的COVID-19方面的效力為90.7%。目前，該公司還在與輝瑞合作，在2~5歲和6個月~2歲的兒童中檢驗這一疫苗的效果，預計在今年第四季度到明年第一季度獲得試驗數據。

▲mRNA新冠疫苗在5~11歲兒童中表現出良好保護效力（圖片來源：BioNTech官網）

此外，接種第三針增強疫苗的臨床試驗也顯示了它在提高中和抗體水平，以及預防COVID-19方面的效力。

▲第三針增強疫苗顯著提高對COVID-19的防護效力（圖片來源：BioNTech官網）

該公司也在開發針新冠病毒突變體的mRNA疫苗，預計在今年第四季度到明年第一季度獲得安全性和免疫原性結果。

mRNA技術的優點在于可以迅速生成編碼病原體抗原的疫苗，并且可以在一個mRNA中編碼多種與病原體相關的抗原。這讓它成為開發傳染病疫苗的有力選擇。除了新冠疫苗，BioNTech與輝瑞（Pfizer）聯合開發的mRNA四價流感疫苗日前已經進入1期臨床開發階段。此外，研發管線中還有9款傳染病疫苗處于臨床前開發階段，用于預防瘧疾、HIV、肺結核等疾病。

mRNA癌癥疫苗

早在開發新冠疫苗之前，BioNTech就已經擁有了基于mRNA的癌癥疫苗研發管線。與傳染病疫苗的原理相似，癌癥疫苗的作用機制是引入與腫瘤相關的抗原，激發人體的免疫反應，利用免疫系統消滅癌細胞。

BioNTech的癌癥疫苗平臺可以分為兩大類，分別是iNeST和FixVac技術平臺。其中，iNeST技術平臺生成靶向新抗原（neoantigen）的mRNA癌癥疫苗。腫瘤細胞由于基因突變產生新抗原，它們在健康細胞中不存在。人體的免疫系統可以識別這些抗原并且對它們產生免疫反應。然而很多腫瘤中這些新抗原的表達水平較低，不足以激發強力的抗癌免疫反應。

iNeST疫苗利用mRNA編碼患者腫瘤中表達的新抗原，注入人體后，可以表達高水平的新抗原蛋白，從而激發強力免疫反應。iNeST疫苗可以表達高達20種不同的新抗原，從而激發針對腫瘤細胞更為全面的免疫反應，防止腫瘤細胞逃避免疫系統的攻擊。

▲iNeST技術平臺簡介（圖片來源：BioNTech官網）

該公司的autogene cevumeran（BNT122）就是一款利用iNeST技術平臺生成的癌癥疫苗。它已經在2期臨床試驗中完成首例患者給藥，用于輔助治療手術后的結直腸癌患者，預防癌癥復發。它與PD-1抑制劑pembrolizumab聯用，一線治療晚期黑色素瘤患者的2期臨床試驗也正在招募中。

iNeST技術平臺生成的癌癥疫苗是一種“量身定制”的個體化癌癥疫苗，它表達的是不同患者腫瘤上表達的獨特新抗原。然而有些腫瘤上表達的抗原在大多數癌癥患者中都高度表達，BioNTech的FixVac技術平臺旨在利用mRNA表達這些共享的腫瘤相關抗原，它們可以靶向抗原呈遞細胞，激活抗原特異性T細胞反應。它的一個優勢在于可以提前生成并保存起來，可以馬上給患者使用。

▲FixVac技術平臺簡介（圖片來源：BioNTech官網）

比如，BNT111是一款利用FixVac平臺制造的即用型治療性疫苗。它編碼4種在90%以上黑色素瘤患者中出現的腫瘤相關抗原，旨在通過與PD-1抑制劑聯用，防止T細胞耗竭，提高黑色素瘤患者的預后。

▲BNT111在1期臨床試驗中表現出可喜效果（圖片來源：BioNTech官網）

BNT112是一款用于治療前列腺癌的mRNA疫苗。它編碼5種在前列腺癌患者中出現的腫瘤相關抗原。目前在1/2期臨床試驗中單藥或與PD-1抑制劑聯用，治療前列腺癌患者。初步臨床試驗結果顯示，在7名接受疫苗治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中，都觀察到了疫苗激發的免疫反應，在兩名患者中觀察到針對疫苗攜帶的所有腫瘤相關抗原的T細胞免疫反應。而且在兩名接受BNT112單藥治療的患者中觀察到前列腺特異性抗原（PSA）水平下降，這是抗腫瘤活性的表現。

▲BNT112在1期臨床試驗中激發免疫反應（圖片來源：BioNTech官網）

由于癌癥疫苗可以激發免疫反應，與其它免疫療法聯用，增強免疫療法的療效是開發的重要方向。在與免疫檢查點抑制劑聯用之外，BioNTech的治療性疫苗還可以與CAR-T療法聯用。

利用mRNA疫苗提高CAR-T療法的療效

該公司開發的CARVac是一種獨特的CAR-T細胞擴增mRNA疫苗。它的設計原理是利用mRNA編碼CAR-T細胞靶向的抗原。CARVac能夠選擇性地讓淋巴結中的抗原呈遞細胞表達CAR-T細胞靶向的抗原，從而在患者體內激發CAR-T細胞的擴增。

▲CARVac可以重復接種，增強CAR-T細胞的擴增（圖片來源：BioNTech官網）

表達CLDN6（一種在健康組織中不表達，但是在卵巢癌、肺癌等多種癌癥類型中表達的蛋白）的CARVac與靶向CLDN6的CAR-T細胞療法聯用，已經在實體瘤模型中顯示出提高CAR-T細胞擴增和效力的作用。這一研究結果在頂尖學術期刊《科學》上發表。

圖片來源：BioNTech官網

該公司將在即將召開的癌癥免疫療法協會（SITC）年會上公布CARVac與靶向CLDN6的CAR-T細胞療法聯用，在1/2期臨床試驗中獲得的最新結果。初步臨床試驗數據顯示這一組合顯示出良好的安全性，并且表現出臨床活性。

▲CLDN6靶向CAR-T細胞（加或不加CARVac）的安全性特征和療效信號（圖片來源：BioNTech官網）

BioNTech公司首席執行官U?ur ?ahin博士指出，新冠疫苗的成功給拓展mRNA在癌癥疫苗和其它治療模式方面的應用提供了良機。除了上述應用以外，該公司還在探索使用mRNA表達治療性抗體或者細胞因子，它們可能進一步擴展mRNA療法可以治療的疾病范圍，包括炎癥性疾病、自身免疫性疾病和過敏。U?ur ?ahin博士在訪談中曾經表示，目前對mRNA技術的關注讓他想起了DNA克隆技術剛出現的時候，它導致了上百家公司的誕生。如今這些公司已經不再是專注于重組蛋白的公司，為生物醫藥的發展起到了綜合性的重要作用。隨著RNA技術的不斷進步，整個生物醫藥領域都將從中獲益。

▲mRNA技術的廣闊前景（圖片來源：BioNTech官網）

BioNTech公司還在季報中介紹了該公司在雙特異性抗體和小分子免疫調節劑方面的最新研發進展。限于篇幅，本文不做一一介紹。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] BioNTech Announces Third Quarter 2021 Financial Results and Corporate Update. Retrieved November 9, 2021, from https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/biontech-announces-third-quarter-2021-financial-results-and

[2] Next Generation Immunotherapy. Retrieved November 9, 2021, from https://investors.biontech.de/static-files/7267e4d2-9530-4a5a-bedd-674d1d758ccd

[3] Third Quarter 2021, Corporate update and financial results. Retrieved November 9, 2021, from https://investors.biontech.de/static-files/4422b557-8b21-4341-8940-c09deb1ab0ea

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