作者：頭飛雪

數月前的First in class VS Fast follow之爭，近日儼然已經偃旗息鼓，然而這并不意味著中國創新藥行業對前行方向的集體迷茫就此消失，只是換做其他新熱點后繼續體現，譬如港股18A IPO連續破發，譬如科創板第五條給予License in的壓力。

無論一級市場融資如何火爆，都無法掩蓋行業當下彌漫的焦慮：從PD-1到Claudin 18.2、KRAS G12C、FGFR、CD47，甚至SHP2，新靶點研發內卷愈演愈烈，中國創新藥下一步，究竟該怎么走呢？

創新藥企在焦慮，背后的資本也不遑多讓。Fast follow毫無疑問越走越窄，難道就此直接轉型First in class？看看歐美研發成功率，馬上又給嚇住。進不是，退也不是，停止不前更不可能，莫非在中國做創新藥真就是一局死棋？

科學研究中，當面對繁雜問題漸入絕境時，往往會嘗試溯游而上，重新回歸問題本源。許多時候，常識視角反而會顛覆習慣性認知，更好地看清問題和求解答案。譬如，雖然我們每天都在談論腫瘤細胞的特異性靶點或生物標志物，然而根據Douglas Hanahan和Robert Weinberg 2011年在Cell上發表的經典綜述《Hallmarks of Cancer: The Next Generation》，腫瘤細胞公認最本質的十大特征，卻沒有一項是單獨蛋白maker。是不是感覺意料之外，卻又情理之中？

借助類似思路，我們不妨回頭想想，創新藥物研發的本質是什么。

疾病導向，還是分子導向？

筆者以為，當下中國創新藥扎堆內卷等諸多怪相，很大程度源自于行業諸多參與者的根本動機出現了偏差：本質應該是疾病導向的藥物研發，多年來在中國被異化成為了分子導向。

何謂分子導向？就是抉擇研發方向的標準是能否做出針對某靶點的某種分子，準確地說風口上的某種分子。臨床是否有價值不重要，患者是否獲益不重要，市場是否有前景不重要，甚至能否如期獲批都未必重要。唯有這類分子、這個靶點、這個技術在不在風口，或者可以預見的時間內會不會上風口才重要。

何謂疾病導向？判斷研發有價值與否的標準，是能否為某種疾病的治療提供解決方案，使患者獲益。不管大分子、小分子、FIC、Fast follow、聯用、老藥新用等等，就看能否解決未滿足臨床需求，抓住老鼠的就是好貓。

顯然，疾病導向的創新藥研發，是患者和臨床醫生的訴求，甚至也是政府監管部門的訴求。君不見，FDA和NMPA分別現行的四條加速審評通道，標準描述都是疾病和臨床需求的特征，從來沒說哪類分子或哪個靶點應該就被加速審評。

相較而言，分子導向的創新藥研發，卻是當下諸多中國創新藥企業，以及背后絕大多數資本的訴求。分子導向和疾病導向并不是非此即彼，這兩者確實也有相當程度overlap，尤其回溯前十余年創新藥的研發歷程。可是，如果視角轉到面向未來中長期的戰略抉擇，兩種導向正在日益分道揚鑣：需求端對疾病導向的需求正在快速增加，可供給端依舊還是分子主導。

看清這樣的差異，就不難理解為何國內Fast follow內卷到如今程度。

過去十余年中，相當多的中國創新藥公司介紹項目，大抵是這般情形：“我們選擇這個靶點，某MNC已上市（現在會說人家在Phase II/III數據很好），我們重新設計化合物結構/篩選抗體，你看我分子的Potency/DMPK/Safety，數據顯然更優，而且在國內企業大概進度第1/2/3名，我是me better”。聽起來，也沒多大毛病？

可再往深了問，原研為什么選這個靶點，MOA是什么，做了哪些模型，最適合哪些癌種，有哪些問題沒解決，有哪些新進展，臨床定位和風險是什么，如何差異化競爭，等等這些，大咖們的回答底氣立刻就沒剛才那么足了。畢竟原研可能做40個PDX模型，we-better們不知道有沒有做足4個CDX。

當然，多數投資人沒有這么專業，錢也就拿到了，分子也就推了，然后上臨床了，然后和一大波臨床醫生無法分辨的me better開始搶病人。如今機會更好，或許藥還沒上市，公司倒先咬著牙也上市，然后開始破發。

類似的故事從小分子講到大分子，講到C-ART，未來不排除還會講到ADC、各種RNA、基因治療，林林總總。誠所謂秦人不暇自哀，而后人哀之 ，后人哀之而不鑒之，亦使后人而復哀后人也。

疾病是目的，分子是手段

分子導向的創新藥研發模式顯然越走越窄，唯有轉型疾病導向，方是未來出路。

事實上，在歐美成熟的產業格局中，絕大多數時候，評判生物技術公司價值幾何，一定是從需求端，而非藥物類型。典型例子莫過于去年伊始，mRNA賽道一飛沖天。是因為mRNA藥物技術瞬間重大突破嗎？非也，更多還是疫情爆發疊加歐美傳統類型疫苗產業薄弱，使mRNA疫苗幾乎成為最受期待的解決方案，背后邏輯仍是疾病需求導向。

至于在中國，mRNA賽道爆發的邏輯則基本是“你看Moderna的估值和mRNA疫苗在歐美的熱度，我能做出這樣的東西”，這依然是分子導向。

分子導向簡單易上手，尤其是在中國已具備完善醫藥工業體系的今天，但問題是天花板有限：歐美工業蹚出的成熟路徑就那么多，誰都能上。

疾病導向以未滿足臨床需求為目標，是真正的星辰大海，空間廣闊，只是沒有成熟路徑，要逢山開路，遇水架橋，真正找出創新的解決方案。在此過程中可能有新分子實體出現，也可能沒有。因為分子只是手段，解決疾病才是目的。

疾病導向的創新轉型：致病機制、患者特征和藥物機理

疾病導向的研發創新轉型自然是艱辛的。中國創新藥近年來雖已在加速追趕歐美，但整體仍有落差。加之醫療基礎、支付環境等諸多差異，等全盤照搬歐美模式到中國是不現實的。盡管如此，并不妨礙在我們某些策略上借鑒歐美企業的成熟做法，從中尋找創新機會。具體而言，不妨考慮從加強對致病機制、患者特征和藥物機理三方面的研究開始。

加強致病機制研究

針對疾病致病的分子機制，基于最新涌現基礎研究成果，通過轉化醫學研究策略，為未滿足臨床需求尋找和驗證全新解決方案。

我們正處于當下生物學基礎研究爆炸的時代，新機制發現和技術手段層出不窮。不過這些源自于學術界基礎研究成果，相對未解決臨床需求尚有一定距離，這些都需要工業界通過轉化醫學研究進一步驗證和優化，包括但不限于：

• 對文獻發表結論的可靠性進行重復驗證和確認；

• 通過更接近疾病狀態以及被臨床認可的模型（諸如病人樣本、PDX、大動物等）驗證；

• 結合臨床意見，對目標適應癥（諸如癌種、階段等）或敏感人群更細致探索；

• 對候選分子進行成藥性、劑量、開發路線等多方面優化

• 對聯用、序貫等常用的臨床治療方案進行更廣泛探索。

通過這些，工業界能夠基于學術界最新發現前進一步，增加對致病機制認知和數據積累，在此基礎上尋找創更新的解決方案。循此路徑開展的后期臨床研究，也將是有的放矢，風險可控程度和臨床成功率都能顯著提升。

靶向PCSK9藥物研發可作為經典案例。學術界發現家族性高膽固醇血癥PCSK9 gain of function以及LDL膽固醇濃度、冠心病低發病率人群PCSK9 loss of function現象，隨后進行PCSK 9功能臨床前動物模型驗證，工業界由此開發進一步開發單抗候選藥物，推向臨床，并在2015年獲批上市。

國內的情形是，相對基礎科研和臨床研究而言，轉化醫學研究可能多年來是進步最慢的短板。好在近兩年，學術界和工業界也加速發力，創新成果開始涌現。

學術界方面，基礎科研和臨床研究合作正在不斷加深。2020年報道，協和醫院眼科睢瑞芳團隊與中國科學院動物所李偉團隊合作，在全球首度通過高脂飲食誘導成功構建結晶樣視網膜變性（Bietti crystalline dystrophy, BCD）小鼠模型并進行基因治療驗證。據了解，基于相關成果的基因治療藥物開發也已在公司主體中開始推進。

工業界對致病機制的轉化醫學研究重視程度也在加深。由先后任職MSD中國臨床研究副總裁及Roche上海創新中心主管的王在琪博士創立的應世生物，以腫瘤耐藥的創新治療為方向，諸多管線布局和開發策略均是基于最新學術發現，并開展諸多內部自主和外部合作的轉化醫學研究探索，積累了對目標癌種耐藥生物學機制的獨特理解，由此確立真正自主創新的治療策略。據公司8月公告，旗下FAK抑制劑治療鉑耐藥卵巢癌，基于前期優異的臨床數據，已獲FDA快速通道認定，未來或有望成為中國轉化醫學創新藥開發的標志性案例。

此外，國內某些開發自體免疫病新靶點的創新藥公司，也開始在臨床前研究過程中就積極嘗試與臨床醫生合作，基于患者組織樣本，尋找某些目標靶點高表達、且與國外臨床不同的自體免疫疾病適應癥，進行進一步驗證和探索開發，這都是很好的開始。

加強對患者特征研究

相較20年前甚至10年前，如今大量新興的生物學分析手段，諸如基因組突變、蛋白質組、轉錄組甚至更新的單細胞組學、表觀遺傳等諸多特征，以及相應的大數據分析手段，使我們擁有能夠獲取超過既往單純生化、影像、病例之外的更多患者信息數據。這些我們能夠對患者進行更精準的分析和區別定位，尋找當前在研/上市藥物中最合適的方案，真正做到“對癥下藥”。

這樣的路徑已為工業界帶來不少成功先例。譬如通過探尋黑色素瘤患者和結直腸癌患者使用BRAF-V600E抑制劑預后的顯著差異，研究人員發現結直腸癌患者的腫瘤細胞暴露于BRAF抑制劑時，EGFR信號通路被異常激活，由此判斷這可能是結直腸癌患者對BRAF-V600E抑制劑不敏感的重要原因，并由此催生了諸多BRAF/EGFR抑制劑組合（或增加MEK抑制劑）聯合用藥的臨床試驗。在這其中， BRAFTOVI三聯體組合（BRAFTOVI + MEKTOVI +西妥昔單抗）方案臨床效果顯著，與對照組相比死亡率降低了48％，并最終催生了Pfizer 114億美元收購Array的大手筆交易。

中國的某些創新藥項目，也開始逐漸在臨床方案設計中，加強對患者特征研究，嘗試從類似靶點和分子設計的藥物中獲得差異化的定位和優勢證據，譬如沈琳教授近期在會議上報道榮昌生物抗RC-48（HER2 ADC）的胃癌PhaseI研究。該研究將所有HER2免疫組化陽性（包括1+、2+、3+不同強度，FISH陽性和陰性）病人均有入組，并進一步證實HER2 2+、FISH陰性的病人獲益跟HER23+病人完全類似。基于此結果，RC-48目標患者人群增加了將近40%，并簡化了檢測流程，使篩查的可行性明顯增加。

類似策略的還有8月份港股18A交表的南京藥捷安康。其聆訊資料顯示，公司將其重磅產品TT-00420與基因組分析平臺Foundation Medicine簽訂協議。Foundation將為該項目提供高級基因組分子、數據庫查詢、臨床基因組注冊及其他活動。

尤其值得欣慰的是，一批本土新興的小型生物技術公司，在諸多前沿分析和研究領域，包括單細胞測序（百奧智匯、新格元）、蛋白質組（景杰）、磷酸化組學（嘉華藥銳）、冷凍電鏡（水木清華）、轉基因小鼠（百奧賽圖、集萃藥康、南模）、PDX（立迪、艾德摩）、類器官（科途）、生物標志物（邁杰）等，也包括醫藥魔方這樣的行業數據平臺，均開始不斷為中國創新藥研發企業和臨床&轉化醫學研究機構提供更多豐富且高效的技術解決方案，使得國內針對患者特征研究不必再單純依賴于國外企業。這些研究活動均有望在未來進一步夯實中國創新藥研究的土壤。

加強藥物機理研究

除針對致病機制和患者特征外，對藥物機理特質的深入研究，亦可以拓展對現有藥物全新的適應癥和應用場景，同樣可能成為創新的源泉，譬如既往熟知的沙利度胺、西地那非、阿司匹林等經典藥物的適應癥拓展。

近年來，基于對已獲批藥物機理的深入研究，包括腫瘤藥物Rituximab治療關節炎、 骨質疏松藥物Raloxifene治療乳腺癌等諸多嘗試，均是不斷拓展藥物創新的思路。這個方向是一個龐大的話題，篇幅有限，在此不再詳細展開，感興趣的朋友推薦閱讀Nature Review Drug Discovery 2018 年的一篇綜述文章Drug repurposing: progress, challenges and recommendations。

正本清源：中國創新藥的導向回歸

十余年來，分子導向主導了中國的創新藥研發，這也是為何諸多創始人的履歷里，藥化、大分子QA/QC等背景占了多數。應該說這也是時代的需求，畢竟此前中國醫藥工業體系和歐美相去甚遠，不要說復刻，縱能山寨MNC的Blockbuster，也是在造福國內患者。

時至今日，中國醫藥產業體系已然充分接軌國際。僅本土CRO貨架上，各種成熟靶點的分子琳瑯滿目，做個新分子比十幾年前做仿制藥都容易。如此這般，此前的“創新”模式勢必不再能持續。少數意識和能力領先中國創新藥企業，開始邁向真正疾病導向的創新藥研發，雖然還很有限，但當是未來必須的方向。

疾病導向的藥物研發，將為創新打開廣闊的空間。傳統認知的FIC，所謂新靶點+新分子，確是疾病導向創新藥研發的一部分，但并非全部。一方面，全新的適應癥定位、患者群體拓展、聯合治療、用藥策略、伴隨診斷等等這些，同樣也是創新的重要組成。另一方面，新靶點+新分子只是創新的表象。真正夯實創新的基礎，在于深入其中，從致病機制、患者特征、藥物機理等諸多方面，開展基礎和轉化醫學研究，積累扎實而深入的全新認知，為后續創新藥開發保駕護航。

唯有如此，我們的創新藥研發，才能既避開跟風扎堆的Fast follow模式，又避開過往某些China Only特色的FIC，真正做到穩步前行，對接未滿足臨床需求，使患者獲益，并最終獲得國際水準的創新認可。

參考資料

[1]Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.

[2]Qu B, Wu S, Jiao G, et al. Treating Bietti crystalline dystrophy in a high-fat diet-exacerbated murinemodel using gene therapy. Gene Ther. 2020 Aug;27(7-8):370-382.

[3]Prahallad A, Sun C, Huang S, et al. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition throughfeedback activation of EGFR. Nature. 2012 Jan 26;483(7387):100-3.

[4]Pushpakom S, Iorio F,Eyers PA, et al. Drug repurposing: progress, challenges and recommendations. Nat Rev Drug Discov. 2019 Jan;18(1):41-58.

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